「NR」Yamaguchi macrolactonization

定义

用2,4,6-三氯苯甲酰氯/DMAP从羟基酸中生成中、大环内酯,称为Yamaguchi macrolactonization (Yamaguchi 大环内脂化)

反应通式

起源与发展

1979年,M. Yamaguchi和同事开发了一种在温和条件下通过相应的混合酸酐的醇解快速制备酯和内酯的新方法。经过深入研究,他们发现2,4,6-三氯苯甲酰氯/DMAP在反应速率和产物收率方面都是最佳的试剂组合。
该程序进行了测试,并用于一种非常酸敏感的底物的内脂化,这是已知的快速分解与催化量的HCl接触。在NEt3的存在下,用2,4,6-三氯苯甲酰氯处理底物羟基,去除副产物盐酸三乙胺。将得到的混合酸酐用甲苯稀释后,在高稀释条件下(~0.002 M)缓慢加入甲苯中DMAP的回流溶液中,得到所需的大环内酯(±)-2,4,6-三甲基-3-脱氧甲氧基内酯,不生成任何分解产物。

反应的一般特征

1)在叔胺存在下,先将底物与2,4,6-三氯苯甲酰氯转化成相应的混合酸酐,活化羧酸官能团;
2)芳香烃,如苯、甲苯为最佳溶剂;
3)反应在高稀释条件下进行,这样可以尽量减少分子间偶联;
4)将混合酸酐溶解,慢慢(通过注射泵)加入含DMAP的苯或甲苯的回流溶液;
5)通常使用多个当量多DMAP(一种酰基转移反应的已知催化剂)。
Yamaguchi 大环内脂化与其他现有方法相比,其主要优点是操作简单反应速率高副产品少

机理

Yamaguchi 大环内脂化的机理很简单。首先使用2,4,6-三氯苯甲酰氯活化羧酸,得到相应多混合酸酐,随后在DMAP催化作用下,发生分子内环合脂化,生成中、大型内脂化合物。

反应实例

1) The Journal of Organic Chemistry  2019, 84, 12, 8019-8026

2) Organic Letters  2008, 10, 6, 1239-1242

3) Organic Letters  2012, 14, 17, 4390-4393

4) Organic Letters  2008, 10, 20, 4489-4492

5) Organic Letters  2010, 12, 18, 4160-4163

6) An alternative total synthesis of Patulolide A

评述

Yamaguchi macrolactonization (Yamaguchi 大环内脂化)反应条件温和,操作简便,副反应少,可以高效地构建中、大元环内脂化合物,在天然产物、药物等合成上具有重要的意义。

参考


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