Cyathane衍生物的全合成之旅

简介

Cyathane二萜类化合物从真菌，海绵和结果植物中分离得到，已经分离得到的Cyathane二萜类化合物多达100多种。虽然分离获得途径各异，但是这类化合物具有共同的特征：主要以5-6-7元稠合全碳环骨架为母核结构，C3位异丙基取代基，C6位与C9位取代基的朝向相反，并且C6和C9位均为全碳骨架中的季碳立体中心，C12位存在取代基。
1971年，Ayer和Brodie等人首次报道了该类化合物具有抗菌活性。1972年，Ayer和同事报道了第一个完整表征的Cyathane二萜天然产物，之前鉴定为Cyathane A3的物质被证实是异构体的混合物，随后命名为Cyathane A3 和allocyathin B3。随后，关于这类化合物的发现与报道也大量出现。
研究发现，Cyathane二萜类化合物具有抗生素或抗菌活性，最引人注意的是这些化合物表现出强大的促进神经生长因子(Nerve Growth Factor (NGF))合成的能力，这意味着它们有望治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏症或帕金森氏症。
Wright提出了Cyathane二萜类化合物的生源合成路径：二萜化合物13关环生成5并7元环14，随后再发生串联的关环-重排得到5-6-7稠环15，最后去质子化，构建Cyathane二萜。
Cyathane分子骨架合成研究
自1970年以来，许多科研团队都致力于研究Cyathane二萜类化合物的全合成。开发了许多方法构建该类二萜分子骨架，主要分为以下两种：

通过过渡金属与路易斯酸催化：

Wender等人报道了通过铑催化[5+2]环加成反应高效地构建骨架的方法：

通过烷基化和Aldol反应：

Cyathane全合成研究

1996年，Snider等人首次报道了Cyathane二萜类化合物 (±)-allocyathin B2和(+)-erinacine A的全合成：他们从烯酮出发，经过7步反应并以羰基-烯反应为关键步骤构建Cyathane骨架，仅用17步就完成了allocyathin B2(总收率>5%)的全合成。经过19步以1%的总收率完成Erinacine A的全合成。
Motoo Tori等人在1998年也报道了allocyathin B2的全合成，他们通过分子内Aldol反应构建AB环(5并6元环)作为关键步骤，随后通过取代、内脂化环化，最后构建七元环二烯醛，通过37多步反应完成整个分子的合成。
Piers等人在2000年报道了(±)-sarcodonin G的首次全合成。他们合成的关键步骤包括：立体选择性的丁基锂辅助碘代酮环化生成烯丙基醇，通过Still-Mitra [2,3]-单键迁移重排构建三环骨架，最后通过后期官能团化实现整个分子的制备。
Dale E. Ward等人在2002年报道了Allocyathin B3的全合成。他们以烯酮5和烯醇硅醚6热环化，再和丙二烯光环化，接着氧化、取代，以50%总收率制备核心骨架7。
随后，Dale E. Ward等人又用类似的策略，通过对应选择性的Diels−Alder反应，高对映体过量地制备环烯酮中间体，随后在经过一系列转化，完成了(−)-cyathin A3的全合成，总合成步骤为28步，总收率达到0.65%：
2004年，Nakada等人首次报道了(+)-allocyathin B2的不对称全合成，他们采用汇聚式合成策略，先分别对应选择性地合成片段5和6，随后通过锂化6与5偶联得到醇，随后通过环化与官能团环：
2005年，Barry M. Trost团队也完成了(+)-Allocyathin B2的全合成。根据他们的逆合成分析，整个合成路线过程主要采用了Pd催化不对称烯丙基化、Ru催化环异构化、羟基化Knoevenagel反应以及分子内Alodo缩合等步骤。最终，作者从2-甲基环戊酮出发，经过16步反应，高效地完成了(+)-Allocyathin B2的不对称全合成：
Danishefsky等人在2005年，完成了(-)-Scabronine G的全合成。他们认为从(-)-Wieland-Miescher酮(3 )出发，A环经过增一碳扩环即可形成C环，通过该策略成功地完成(-)-Scabronine G的高效合成，并且在活性研究中也取得良好结果：
Andrew J. Phillips团队，在2005年完成了(+)-Cyanthiwigin U的对应选择性全合成。合成过程主要采用了两个串联的ROM-RCM反应，完成分子三环核心骨架的构建。最终，通过12步反应以17%的总收率，完成了目标化合物的合成：
T. Jagadeeswar Reddy等人在2006年，完成了(+)-Cyanthiwigin AC的全合成。从羟基TBS保护的烯酮8b出发，经过13步反应，总收率2.0%，完成目标化合物的全合成：
2007年，Masahisa Nakada等人完成了(−)-Erinacine B的对应选择性全合成。同样的，他们也应用了汇聚式合成策略。通过不对称催化制备的手性片段聚合构建5-6-7三环核心体系，并高度立体选择性构建所有的立体中心：
随后，Masahisa Nakada等人还通过仿生方法完成了(-)-Erinacine E的全合成：
Karl Gademann等人，在2012年完成了Cyrneine A的全合成。他们主要使用的策略包括Knoevenagel缩合、三氯化铈硼氢化钠还原对应选择性构建季碳中心、Heck关环完成三环的搭建，最后通过扩环反应，完成分子的合成：

韩福社团队Nature通讯

韩福社团队，在2018年完成了Cyrneine A (20步)，cyrneine B (24步)和glaucopine C (23步)的全合成，文章发表在自然通讯。
根据他们的逆合成分析，三个萜烯类化合物都可以经过一个关键的中间体A进行转化得到：

合成简析

环戊二酮7出发，与烯丙基溴发生亲核取代，以20 g规模制备化合物10或11，随后11经过选择性还原，以25:1的dr值以及99%的ee值中等收率制备酮醇12，接着使用Mitsunobu反应将羟基构型翻转，两步收率88%合成醇13；随后在经TBS保护、烷基化、稀醇异构化，三步64%收率合成9 g关键中间体15。
作者优化了化合物15a和16a的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应条件，并将其拓展到多种芳基化合物(23个例子)，大部分产率优秀（up to 95%）
获得17a后，依次经过四氧化锇与高碘酸钠氧化烯烃为醛，再使用二乙基溴化镁处理，接着MeI淬灭，可以60%收率制备得到苯并环22，最后使用PCC氧化以82%产率得到酮23。
关键中间体23经过类似Birch还原，以克级规模转化为烯酮24。接着，通过 Wolff-Kishner还原、水解等步骤高产率的制备烯酮28。28在空气中容易被氧化，因此制备后立即进行扩环反应，顺利地制备得到关键中间体三环烯酮29，这是作者随后制备三个天然萜烯化合物的共同体。
三环29经过稀醇化、还原与氧化三步反应，以58%收率制备得到cymeine A。
三环29经过氢化铝锂还原、乙酸酐乙酰化、和戴斯马丁氧化等四个步骤，合成得到酮30。
酮30经过甲醇钠水解、二氧化锰氧化，顺利完成Glaucopine C的全合成。
酮30使用LiHMDS处理后氧化，引入季碳醇羟基，随后再通过水解和氧化反应，完成Cyrneine B的合成。

评述

Cyathane二萜类化合物具有特殊的生理活性，还有独特的三环结构，这些特性吸引着人们。化学家也通过不断的探索与努力，完成了一个又一个天然Cyathane衍生物的全合成。
这些努力，这些成果，指引着我们：去攀登一个又一个有机合成的高峰。

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