2019上半年新药研发失败案例TOP10

本文编译自Endpoints News，原文标题《The top 10 pipeline blowups, setbacks and snafus for H1 2019》，作者John Carroll。

作为第三方，我们常常发现，谈及挫败的新药研发案例时，往往能在社交媒体上获得更多的关注，但也常常被药企研发人员诟病我们在“幸灾乐祸”。

事实上，所谓“失败是成功之母”，如果你愿意学习的话，你将从这些案例中收获宝贵的经验教训。尤其在今年上半年，一些号称拥有“硬核生物技术”的药企，很多正处在水深火热之中。

比如说基因治疗Duchenne肌营养不良症存在的安全性和疗效性问题，以Xeljanz为代表的JAK抑制剂的长期安全性问题等等。以下列举了今年上半年10个值得关注的新药研发失败案例。

1

aducanumab的失败，Aβ靶点的失败

Biogen宣布提前终止阿尔茨海默病药物aducanumab两项代号分别为ENGAGE和EMERGE的全球III期研究，主要是基于独立的数据监测委员会分析认为，aducanumab对于阿尔茨海默病以及轻度阿尔茨海默病痴呆引起的轻度认知功能损伤没有改善作用，很可能难以到达主要疗效终点 。

在许多行业观察人士看来，该试验失败不仅仅是Biogen一家公司的损失。该消息使得Biogen股价在盘前交易阶段跌幅近30%，市值瞬间缩水150亿美元之多，同时也让业内对Aβ靶点彻底失去信心。

在阿尔茨海默病领域，除了Aβ靶点，Biogen还与卫材在合作开发BACE抑制剂药物。后者是一种与β淀粉样蛋白形成过程中的关键酶，抑制BACE，有望阻止大脑中淀粉样蛋白斑块的形成，具有改善和减缓疾病进展的潜力。

也有人说，当Biogen CEO Michel Vounatsos有机会根据该公司丰富的资源，实现多元化时，他反而选择了加大对aducanumab的投资，错过了最好的转型机会，如今的失败也使得其本人面临更大的压力，因为他正试图纠正一艘方向似乎出现严重倾斜的大船。

2

Opdivo分子标记物TMB未能突围

从技术上讲，BMS在肺癌治疗中联合使用Opdivo和化疗的失败并没有在上半年出现。但Endpoints News认为其它早晚会出现。

CheckMate -026研究上的失败，让BMS公司更加重视分子标记物在免疫治疗中的意义，积极探索分子标记物，包括 PD-L1，TMB，MSI 和 TIL 等，对于临床研究有着推进作用。

BMS调整了临床结果策略，选取了高肿瘤突变负荷TMB(≥10) 为新的生物标志物，在Checkmate -227中证明了Opdivo 联用 Yervoy 在无进展生存期（PFS）上显著优于化疗，并递交了 sBLA。但是在2019年3月，新数据显示肿瘤TMB水平高或低的患者的生存结果没有差异，BMS与FDA讨论后已撤回了其sBLA。

总的来说，BMS已经在他们这个最重要的药物上经历了一系列挫折，他试图将肿瘤突变作为成功的可靠生物标记物，但FDA没有批准。随着默沙东巩固了主导地位，投资者预计BMS很难再赶上。

试验设计和策略显然受到了很大的指责。即使BMS公布使用三倍量Yervoy和化疗的效果一样——分析人士也开始把他之前的成功和现状区分开。即使没有确凿的数据，默沙东也会被假设成赢家。

在与Celgene这样的公司进行大规模合并之前，最不希望发生的就是失败。当然，Celgene本身也有问题。

3

crenezumab折戟阿尔茨海默病

1月30日，罗氏宣布终止crenezumab治疗早期阿尔茨海默病患者（前驱或轻度AD患者）的两项III期CREAD I和CREAD 2临床研究（见：又一个阿尔茨海默病新药死在III期！）。

与Biogen不同，罗氏因为市场上大品种较多，可以相对轻松承受像crenezumab临床试验失败的打击。但它严重损害了合作伙伴AC Immune的声誉，失败消息一经公布，后者的股价便暴跌66%。

Crenezumab是罗氏早在2006年就与AC Immune达成合作开发协议的一款anti-Aβ单抗药物，在2014年的一项II期研究中遭遇过失败，相比安慰剂不能明显延缓轻中度阿尔茨海默病患者的认知及功能减退，没有达到该研究的两项主要终点。

这项失败说明了人们从阿尔茨海默病这样的作用机制不明的疾病中突围是多么困难，这或许是大家都该领域如此重视的原因之一，也证明了企业通过借鉴前人失败的临床试验，损失很大。临床试验失败后，有的直接放弃，有的研究方向也从最开始的治疗AD延伸至预防AD，这一策略能否凑效，还需拭目以待。

4

软组织肉瘤药物Lartruvo被欧盟撤市

今年1月，EMA发出通知建议医生停止使用礼来的软组织肉瘤药物Lartruvo (通用名olaratumab)、除非医生认为病人确实从中收益，并要求新增病人不要使用这个产品。

Lartruvo根据2016年一项133例患者的II期临床结果获批上市，成为软组织肉瘤40年来首个新药，在此之前，礼来公司这款药品的销售额已经超过5亿美元，欧洲约有1000多病人在用这个药物。

但在1月份进行的验证性研究中，一个叫做ANNOUNCE的III期临床中与阿霉素联用未能比阿霉素自己延长OS、错过一级终点，联合用药组的PFS甚至短于阿霉素单方。

Endpoints News指出，未来以这种小规模临床试验获批上市的药物经过验证性研究后被撤市的情况将越来越常见。因为药物的第一性是让患者获益而不是受到伤害。

5

Achaogen公司破产：未达预期的抗生素商业化难题

Achaogen公司的破产或说明（见：Achaogen申请破产，唯一新药上市不到1年）：抗生素研发并不是一个好的赛道。

另一家创立于2006年的创新抗生素的公司Tetraphase为了将资源集中至治疗复杂性腹腔内感染（cIAI）的XERAVA（eravacycline），取消了其内部研究功能，据称此举预计每年可节省约800万美元。

事实证明，在抗生素领域，比研发更为困难的地方是商业化。在Tetraphase前任CEO Guy Macdonald声称其抗生素销售额将达到7亿美元的高峰，然而市场并没有达到他预期。该公司的股价也日渐下降，市值已经萎缩到不足2100万美元。

尽管一些中小企业在抗药性持续增长的情况下全力以赴开发新产品，但该领域销售上的惨淡表现，使得投资者尽量避开该领域。

前FDA局长Scott Gottlieb也曾敦促敦促采取新的药品注册的方式为抗生素创造一个可持续的市场，只是投资者的热情似乎不高。也许有些事情必须改变（见：政府先采购，企业再开发！英国推出抗生素创新商业模式，呼吁全球跟进）。

投资者不会在没有某种保证的情况下重返市场，除非他们能创造出下一次“停业清仓拍卖”(going-out-of-business auction)。

6

骨关节炎药物tanezumab不良反应凸显

研发项目很难扼杀。当礼来让solanezumab进行阿尔茨海默病的关键III期研究却空手而归时，他们就充分证明了这一点。

2013年，随着抗NGF类止痛药在一片乌云下被闪电照亮，礼来与辉瑞达成了一项18亿美元的合作协议，共同开发曾被后者于2012年搁置的抗NGF类止痛药tanezumab。

但今年4月公布的数据显示长期存在的安全问题，随着晚期骨关节炎和关节肿胀的发展，不良反应呈剂量依赖性增加（见：赢了安慰剂，输给阳性药！辉瑞/礼来明星止痛药tanezumab临床开发再遭劫难）。

像Tim Anderson这样的分析师已经看够了，其他同类药物的剂量都被削减了，以便尝试让它们足够安全，而作为一个大的新药类别——止痛药市场迫切需要新的治疗方法。

然而，随着研究结果的公布，这种药物仍然顽固地留在礼来和辉瑞的后期研发中。如果这个项目可以被修复的话，那他们确实需要做一些事情。

7

失败的抑郁症药物rapastinel

你可以说Allergan CEO Brent Saunders犯了一些错误。但rapastinel其中一个临床试验的灾难，留下了非常令人不快的印记——只有并购交易才能抹去。

3月份，Allergan公布了NMDA受体调节剂rapastinel辅助治疗重度抑郁症（MDD）3项关键性III期临床研究的顶线结果。在这3项紧急治疗研究中，rapastinel治疗组与安慰剂组在主要终点和关键次要终点方面没有区别。

随之而来的是25亿美元的市值缩水，因为它的股票遭受了更多的损失，这给Saunders制造了一场完美的风暴。

由于董事长和CEO职位要求分开，Saunders幸存了下来，但也仅有61%的支持率。Saunders知道自己伤得很重，并承诺会努力走出困境。

这意味着Allergan将以630亿美元的价格被收购，主要是基于AbbVie对其肉毒杆菌的专卖权感兴趣。

8

Celgene与Forma Therapeutics散伙，受挫于交易潜规则

该公司与Celgene的交易一直受到生物技术公司的追捧，Forma团队很幸运，也很聪明，找到业内最受欢迎的合作伙伴。曾任Celgene商务拓展副总裁的George Golumbeski负责开支票，让Celgene以提供辛苦钱来支持他们的众多合作而闻名，他们让合作伙伴负责创新。

然而，取消这些交易通常是在半夜，并埋葬研发成果。然而Forma创始人兼首席执行官Steve Tregay不太清楚这笔交易的结果。

Tregay不久就去世了，他的继任者Frank Lee在Celgene公司向美国SEC提交的一份文件中指出了相关内容。交易到最后可能并没意思，但预示着某一天，当你合上账本继续前行时，你应该坦然面对。

媒体报道是双向的，并不是都是烟花和爆米花。总有一个行为准则是我们都应该遵守的，比如说一定的透明度。

9

selonsertib一线治疗NASH受挫

NASH是不会很快或很容易成功的。一系列规模较小的公司被迫宣告失败。不过，凭借以往在丙肝领域的荣耀，吉利德希望保留自己在临床方面的卓越声誉。然而当他们失败时，也更会被大家注意到。

分析师们对selonsertib 的III期临床的失败不以为然，这是他们在III期试验遭遇的第二次重大失败。

对吉利德来说，这次失败帮助澄清了几个重要问题。

• 第一，NASH需要采用鸡尾酒疗法，吉利德不会轻易放弃；

• 吉利德需要在新任CEO Daniel O’Day的领导下实现产品线多元化

• Kite公司的CAR-T超还不足以成为一个高附加值产品。

那这是否意味着他们与Galapagos达成创纪录的合作是正确的？显然只有时间才能告诉我们。他们需要做正确的事情。

10

Bavencio如何与对手抗衡？

BMS并不是唯一一家面临免疫检查点抑制剂重大问题的大公司。从很多方面来看，辉瑞的处境要糟糕得多。

辉瑞斥资8.2亿美元与默克合作开发PD-L1抑制剂Bavencio，以弥补其I/O上的落后。然而辉瑞并没有为这个项目展示太多东西。

更糟糕的是，有一些流言蜚语说这是市场上设计最差的PD-1(L)1药物之一。随着新的竞争对手不断涌入，弱者或将越来越落后。

PD-1/PD-L1赛道绝对是呈现强者恒强的趋势，长期的影响无法忽视。

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