百亿脱发药物市场的新未来
脱发看似并不是一个严重的疾病，但是早已成为一个全球性的问题，在西方国家脱发人群占总人口40%以上。根据“中国脱发人群调查”的数据，我国脱发人群约达2.5亿人。
引起脱发的原因有很多，包括最常见的雄性激素过多而造成的雄性激素脱发，抗癌治疗后的药物性脱发，以及较为罕见的自身免疫疾病斑秃等。养发、植发、假发等行业国内市场已达百亿元，而真正治疗脱发药物市场仍空缺。
JAK抑制剂领跑斑秃免疫疗法
JAK抑制剂在各种自身免疫疾病获得成功，包括类风湿关节炎等。在斑秃市场的快速崛起也是JAK抑制剂竞争中寻找差异化市场的重要一步。
斑秃发病率约为2%，约一半的患者可以一年内自愈，而缓解后又复发的患者容易进展为中重度斑秃，甚至普秃，治疗难度更大。目前尚无针对斑秃的批准疗法，临床上有部分患者口服或局部注射皮质类固醇，有效率不一，且增加感染、关节痛等风险。
头发毛囊本属于免疫豁免部位，但在斑秃患者的毛囊细胞中因遗传或外界刺激等原因而高表达NKG2D蛋白，使得CD4、CD8 T细胞、NK细胞等对毛囊进行攻击，毛囊分泌的IL-15通过与JAK1和JAK3结合而激活T细胞，从而导致IFN-γ分泌上调，与毛囊细胞上IFN-γ受体结合后能激活更多IL-15分泌，形成持续刺激的回路，T细胞也在不断增殖。
JAK抑制剂主要通过阻断IFN-γ和IL-15信号传导，以中断毛囊被免疫细胞攻击的正反馈路径，从而促进头发的重新生长。最早报道JAK抑制剂对斑秃可能有效是在2014年，是托法替布被FDA批准用于类风湿关节炎后的第2年，在一项银屑病试验的中纳入了一名患有合并斑块状银屑病和普秃的25岁男性患者，在每天口服15 mg 托法替布的8个月后，观察到身体所有部位毛发都再生长。此后陆续有病例报告、回顾性分析等数据描述了托法替布和鲁索替尼用于斑秃和普秃患者的情况。目前进展得最快的辉瑞和礼来的JAK抑制剂均开始了斑秃的III期临床试验。
BNZ-1是Bioniz Therapeutics开发的选择性细胞因子IL-2，IL-9，IL-15抑制剂，通过抑制能激活JAKs蛋白的上游细胞因子，阻断JAK-STAT通路的同时，也抑制Raf通路。目前BNZ-1正在进行静脉注射用药3个月用于中重度斑秃成年患者的II期试验，虽然为注射用药增加了用药难度和依从性，但疗程相对于JAK抑制剂缩短。
Etrasimod是新一代一天一次口服1-磷酸鞘氨醇(S1P )受体激动剂，能特异性的与1、4、5亚型受体结合，导致循环系统中树突细胞、CD4和CD8阳性T细胞减少，从而在达到抗炎效果的同时维持免疫监控。不与2、3亚型受体结合，可以减少心血管的不良反应。目前已经上市的SIP1激动剂为用于多发性硬化症的芬戈莫德，但同时发现患者有心律减缓的风险。相对于JAK抑制剂和BNZ-1，Etrasimod主要抑制下游的T细胞的激活和向毛囊的运送，目前I期试验暂未公布结果。Arena Pharmaceuticals还将Etrasimod用于开发其他自身免疫疾病，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、特异性皮炎。
值得期待的斑秃III期试验
辉瑞和礼来是最先上市JAK抑制剂的两家公司，也将抢夺第一个进入斑秃市场的JAK抑制剂的位置。
表1 四个JAK抑制剂II期试验结果对比
在四个结束了斑秃II期临床试验的JAK抑制剂中，有喜有悲，ATI-501的失败使得Aclaris Therapeutics放弃了斑秃市场的开发。
拥有最全JAK抑制剂管线的辉瑞，在NCT02974868试验中开展了JAK3抑制剂PF-06651600和Tyk2/ JAK1抑制剂PF-06700841用于斑秃与安慰剂比较的安全有效性，试验结果显示在有效性方面PF-06700841比PF-06651600相对于基线SALT分数改善更大，分别为49.5%和33.6%，但由于PF-06700841出现两例因横纹肌溶解导致停药，最终选择了没有出现严重不良事件更为安全的PF-06651600进入III期试验。
CTP-543是Concert公司的氘代ruxolitinib，2018年获FDA快速通道资格授予，在II期试验中8mg和12mg BID两组有效性也都相当出色。但计划在2020年下半年才开始III期试验。
PF-06651600和Baricitinib先后在2018年9月和2020年4月获得用于斑秃FDA突破性疗法认定，进入III期试验同场竞争。
从试验时间上看，PF-06651600是第一个开展用于斑秃长期试验的JAK抑制剂，既往JAK抑制剂用于RA等适应症有“黑框警告”安全担忧，24个月为考察作为维持治疗的安全性；
从终点的选择上看，PF-06651600主要终点以安全性为主，有效性作为次要终点评估方法选择了评估斑秃严重程度金标准的SALT分数与基线的变化，而Baricitinib选择了IGA评分作为主要终点，不仅评估头发脱落，还包括眉毛等身体毛发和指甲脱落情况的评估；
从给药方式上看，PF-06651600仍采用与Baricitinib和CTP-543不同的负荷剂量+维持剂量的给药方式；
从纳入的人群看，Baricitinib纳入的斑秃人群相对更小，超过50%的头发脱落，且不包括12-17岁青少年人群，把接受过JAK抑制剂的患者排除。
对于JAK抑制剂治疗斑秃的前景更为期待的是能局部外用，即能用于治疗小面积轻度斑秃，又减少系统性不良反应发生的可能性。但目前公布的局部外用JAK抑制剂的疗效数据并不是很理想，外用ATI-501、ruxolitinib的试验也已终止，一些研究认为也许优化外用JAK抑制剂针对毛囊递送机制能增加有效性。国内苏州泽璟的盐酸杰克替尼口服和乳膏分别在进行重度和轻中度斑秃的II期试验。
雄激素性脱发治疗药物新突破
占脱发人群的90%以上的雄激素性脱发，因体内雄激素在5α-还原酶下的自然代谢产物二氢睾酮（DHT）过多而造成。DHT对促进毛发生长有重要作用，但成年后体内过多的DHT会导致青春痘、粉刺、前列腺肥大和雄性激素脱发等。局部高浓度的DHT结合在头皮毛囊中的雄激素受体上，毛发周期缩短和头皮毛囊逐渐小型化，而后变薄的毛囊无法产生新的头发，男性女性都有，但在男性中更为常见。
至今，美国FDA仅批准了两种治疗药物：可适用于女性脱发的米诺地尔酊剂和仅适用于男性脱发的口服非那雄胺片。前者通过增加头皮血管循环起作用，后者抑制5α-还原酶的活性来减少DHT的生成。非那雄胺的局限性在于需要连续服用1年以上，而DHT水平大量减少会带来很多全身性副作用。
图2 雄激素性脱发治疗药物作用机制
由于认为DHT和雄激素受体（AR）是导致雄激素性脱发的关键机制，因此新的AR靶向药的开发都会被脱发药物研究关注。目前这一领域进展最快的是意大利Cassiopea公司开发clascoterone外用乳膏，痤疮和雄激素性脱发两个适应症分别处于NDA和II期阶段。作为局部用的AR抑制剂，能更精准抑制DHT与头皮毛囊中的AR的结合，减少副作用的同时，可以成为男性和女性雄激素性脱发的潜在治疗方法。国内开拓药业的福瑞他恩也是类似机制的药物，目前准备在中国开始II期试验。
JAK抑制剂领跑斑秃免疫治疗开发，或许会先被许多拥有JAK抑制剂的大型药企抢占市场，但管线中看到各种不同靶点机制的在研新药来自不少小型制药公司，也许可以通过探索不同细分人群或用药组合的方式在脱发市场中占据一席之地。几乎空白的百亿脱发药物治疗市场也才刚被打开。