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可治性罕见病—糖原累积病

可治性罕见病—糖原累积病

一、疾病概述

糖原累积病(glycogen storage disease，GSD)是糖原代谢过程中各种酶缺陷导致的一组先天性遗传代谢性疾病，以糖原在全身各器官组织中过度沉积为特征，主要累及肝脏或（和）肌肉，是一类较常见的代谢性疾病，发病率1：20 000～43 000。根据受累器官，又被分为肝糖原累积病和肌糖原累积病。肝糖原累积病包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ、Ⅺ及O型等，约占GSD总体发病率的80%，其中Ia型最常见；肌糖原累积病包括Ⅱ、V、Ⅶ型，多见于成人发病，表现运动不耐受、肌无力或肌病，其中Ⅱ最常见，仅Ⅱ型婴儿表现为婴儿心肌病和肌病。

糖原累积病Ⅰ a型（glycogen storage disease type Ⅰ a，GSDIⅠa）是由于细胞微粒体膜上的葡萄糖一6—磷酸酶(glucose -6 - phosphatase，G6PC)催化亚单位先天性缺陷所致^[1]。GSD I a型的活产儿中发病率约为1：100 000，约占肝糖原累积病的30%。

糖原累积病Ⅱ型(GSDⅡ)又称庞贝病(Pompe disease)，是肌GSD最常见的类型，是由于溶酶体内酸性一ɑ一葡萄糖苷酶(acid -a - glucosidasc．GAA)缺陷所致，中国台湾新生儿疾病筛查资料显示患病率1：50 000^[2,3]。

二、临床特征

GSDⅠa型患儿可在生后开始出现症状，主要表现为新生儿或婴儿早期低血糖和乳酸中毒，但新生儿期因其对治疗反应良好或者很容易被控制使许多患者延误诊断。出生时常有肝大，超声波检查常发现肾脏肿大。婴儿期首发症状可仅表现为严重的酸中毒，患儿可表现为明显腹部膨隆，生长落后，表现专匀称性矮小。由于面颊部脂肪沉积出现娃娃脸表现，四肢肌力小，而且瘦弱。低血糖症状常在夜间吃奶减少．生后3～4个月开始出现，表现为低血糖所致的易激惹、苍白、多汗、睡眠不稳甚至惊厥，或表现为清晨的呕吐和惊厥，频繁喂养可减少发作。随着婴儿长大和活动量增加，低血糖症状出现的频率会增互．部分患者可导致惊厥和永久性神经系统损伤。但多数患儿对低血糖能较好耐受，智力发育受累的情况并不常见。患者多喜食淀粉类食物，而且食量大。出血也是本病的一个主要表现，主要表现为鼻出血，原因可能与血小板功能障碍有关。也可有反复间歇性腹泻，便次增多。患者有骨质疏松，少数X形腿或O形腿，甚至发生骨折。年长儿可因尿酸升高出现肾结石、痛风发作和皮下尿酸结节。50%以上患者可有发育延迟和骨龄落后。成年女性患者可出现多囊卵巢综合征。诸多长期并发症中肝腺瘤恶变、进行性肾功能不全最为突出.。严重的高甘油三酯血症可诱发胰腺炎。肺动脉高压是严重而少见的并发症，预后很差。实验室检查可发现低血糖，血乳酸明显升高甚至乳酸酸中毒，明显高甘油三酯血症和高胆固醇血症，高尿酸血症，肝功能异常，酮尿症的程度轻。口服糖耐量试验显示乳酸基础值明显升高，而在服葡萄糖糖后血乳酸明显下降提示GSD Ⅰ型^[4~6]。

GSDⅡ型分为婴儿型和迟发型，婴儿型患儿于1岁内起病，主要累及骨骼肌和心肌。典型患者于新生儿期至出生后3个月内起病，四肢松软，运动发育迟缓，喂养及吞咽困难。体检肌张力低下、肝大及舌体增大。心脏超声检查显示心肌肥厚。常伴有体重不增、反复吸人性肺炎、呼吸道感染、胃一食管反流、胃排空延迟等，亦可见眼睑下垂或斜视。病情进展迅速，常于1岁左右死于心力衰竭及呼吸衰竭。少数不典型婴儿型患儿起病稍晚，病情进展较慢，心脏受累较轻，又称非经典婴儿型。迟发型患者于1岁后起病，可晚至60岁发病。主要累及躯干肌、四肢近端肌群及呼吸肌。首发症状主要为疲劳、无力，少数以突发呼吸衰竭起病。临床表现烈缓慢进展的近端肢体肌无力，下肢较上肢受累明显，跑步、仰卧起坐、上下楼梯、蹲起困难，行走无力。也可表现为选择性肌肉无力，如膈肌、肋间肌、腹肌可较早受累及，表现为咳嗽无力、呼吸困难、夜间睡眠呼吸障碍、晨起后头痛、嗜睡等。躯干肌受累常导致腰背痛、脊柱弯曲和脊柱强直。少数患者伴有基底动脉瘤、脑血管病等，心脏一般不受累。通常起病越早，疾病进展越快，常死于呼吸衰竭[]7~10]。肌酸激酶(CK)升高是GSDⅡ的敏感指标，常升高4～10倍。对婴儿型患者，胸部平片及心电图可作为初步筛查，胸部X线检查提示心脏扩大，心电图检查提示P-R间期缩短．QRS波群电压增高。超声心动图检查提示心肌肥厚，左室肥大，早期伴或不伴左心室流出道梗阻，晚期表现为扩张型心肌病。迟发型患者心脏无明显受累。肺功能测定用力肺活量低于预测值的80%提示呼吸功能下降。肌电图检查多为肌源性损害。-血滤纸片、外周血淋巴细胞、皮肤成纤维细胞或肌肉组织测定GAA活性是诊断GSDⅡ的“金标准”。

三、诊断

GSDⅠa型患儿典型的临床表现为肝大、腹部膨隆、低血糖症状、生长迟缓、腹泻、反复鼻出血；实验室检查特点为低血糖、肝酶活性升高、高乳酸血症、高尿酸血症、高脂皿症．G6PC基因分析可明确诊断。迄今共报道G6PC致病突变有近90种，多数为错义突变(64%)．亚洲人中c．648G>T和R83H是常见突变，c．648G>T突变占中国患者的54% [ 11-13]。

婴儿型GSDⅡ根据典型的临床表现，如婴儿早期起病、肌无力、肌张力低下、心脏扩大、心肌肥厚、血清CK升高等，应高度怀疑GSDⅡ。宜尽早取外周血滤纸片或白细胞进行GAA活性测定，GAA活性缺乏即可明确诊断。晚发型患者起病隐匿，临床表现类似其他肌肉病。缓慢进展的肌无力，近端重于远端，骨盆带肌重于肩胛带肌，较早出现脊柱弯曲、肺功能下降或呼吸衰竭，肌肉活检发现空泡性肌肉病理改变，应考虑晚发型GSDⅡ，宜常规进行外周血滤纸片或白细胞GAA活性测定以明确诊断，必要时可GAA基因突变分或培养的皮肤成纤维细胞或肌肉活检组织GAA活性测定。目前，国际报道GAA突变近200余种，突变较散发^[14]。

四、鉴别诊断

1、GSDⅠa 型

多数患者典型的临床表现结合特征性的实验室检查多可提示糖原累积病Ia型。年龄大的患者由于对空腹低血糖的耐受性提高导致诊断相对困难一些。需要与其他类型的糖原累积病相鉴别，GSDⅢ型患者的临床表常与GSDⅠ型临床表现类似但较轻。可表现为肝大、低血糖、高脂血症、矮小。但与Ⅰ型GSD不同，可有轻度脾大，但肾脏大小正常。GSDⅢ型患者低血糖表现常不显著，但空腹血糖常降低。10岁以后空腹血糖逐渐升高，多数成人可以耐受空腹。虽然患者空腹所致酮尿症，但多不至于引起酮症酸中毒。大部分Ⅲ型患者随着年龄增长，肝大会逐渐改善，青春期或成人后肝脏大小可正常。迟发性肌病在GSDⅢa型患者比较多见，肌病除了表现为肌无力外，还可表现为肌张力低和肌肉萎缩。实验室检查GSDⅢ型可有低血糖、血脂升高，肝功能异常，血清肌酸激酶升高，血乳酸和尿酸水平多正常或轻度升高，基因诊断可明确。GSDⅥ型和Ⅳ患者临床表现相对较轻。婴儿期常有肝大和生长发育落后，空腹低血糖症状常不明显，当同时出现其他疾病而明显影响进食时才容易出现低血糖表现。极少数患者可以有肝大伴明显空腹低血糖表现。患儿智力正常，但运动发育有时稍落后。成人患者通常没有症状，基因诊断可明确。

2、婴儿型GSDⅡ

应注意与心内膜弹力纤维增生症、Danon病、GSDⅢ及Ⅳ型、脊髓性肌萎缩I型、先天性甲状腺功能减低症、原发性肉碱缺乏症等鉴别，以上疾病均可表现不网程度的肌无力、肌张力低下和（或）心肌病，GAA活性测定有助鉴别。晚发型GSDⅡ患者应注意与肢带型肌营养不良、多发性肌炎、线粒体肌病、强直性肌营养不良、GSDⅢ、Ⅳ、V型等鉴别。

五、治疗

1、GSDⅠa型的治疗

GSDⅠa型治疗的总目标是维持血糖正常，尽可能抑制低血糖所继发的各种代谢紊乱，减少长期并发症，提高患者生活质量。

(1)饮食治疗：膳食结构上碳水化合物需占总能量的60%～65%，蛋白质供能占10%—15%，脂肪摄人占20%～30%，以亚油酸等不饱和脂肪酸为主。应该限制乳糖、果糖、蔗糖等摄入。饮食治疗主要通过增加进餐次数维持血糖水平正常。只要维持血糖水平正常，高乳酸血症、高脂血症、高尿酸血症可以明显改善，并发症风险也大大降低。生玉米淀粉(uncooked cornstarch．UCS)的饮食疗法是目前使用的维持血糖正常的常用治疗方法，婴儿期可每2～3 h无乳糖配方奶或麦芽糊精按需喂养，也可胃管持续鼻饲葡萄糖或者采用胃导管法将葡萄糖或葡萄糖聚合物通过胃微造瘘口注入胃肠道，9～12个月后可逐渐改用UCS替代麦芽糊精。幼儿期：UCS l.6 9／（kg．次），4～6 hl次。学龄前和学龄期：UCS1. 7～2.5g ／（kg．次），4—6 h 1次。成人：UCS l.7～2.5 g/kg，睡前1次。白天可采用多餐饮食法，夜间可口服2～3次UCS。GSD Ⅰ患者对空腹耐受性低，进食间隔时间延长或过度运动都可能导致急性代谢紊乱，处理原则是尽快恢复血糖水平和纠正酸中毒^[15~17]。

(2)辅助治疗：包括补充维生素（维生素D和维生素B1等）、钙（限制牛奶摄入所致）、铁（有贫血时）即使饮食治疗很到位，高乳酸血症、高甘油三酯酯血症、高尿酸血症仍可存在。因此，仍需结合其他治疗措施改善症状。血甘油三酯>10.0 mmol/L应服用降脂药物。患者有血尿酸升高时，宜加用嘌呤抑制剂别嘌呤醇和碱化尿液制剂。微量蛋白尿若持续3个月就应加用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，可改善患者肾功能。生长发育延迟者不宜采用生长激素和性激素治疗。

2、GSDⅡ型的治疗

(1)对症支持治疗

①心血管系统：婴儿型患者有心肌病、心力衰竭及心律失常时，在疾病早期可表现为左心室流出道梗阻时，应避免使用地高辛及其他增加心肌收缩力的药物，可使用利尿剂及降低后负荷的药物如血管紧张素转换酶( ACE)抑制剂，但在疾病后期出现左室功能不全时可适当选用。

②呼吸系统：当出现睡眠呼吸障碍时给予持续正压通气(CPAP)或双水平气道正压通气(BiPAP)治疗。出现严重呼吸功能衰竭时给予侵入性机械通气治疗。

③消化系统：吞咽困难、胃食管反流等症状时可给予鼻胃管喂养。建议高蛋白、低碳水化合物饮食。

④运动和康复治疗：鼓励力所能及的运动和功能训练，加强吞咽、语言、肢体运动训练等，防止废用性萎缩。应避免高强度、对抗性运动及过度劳累。

(2)酶替代治疗：婴儿型及晚发型GSDⅡ患者均可使用rhGAA(如阿葡糖苷酶Q，商品名Myozyme)，剂量20 mg/kg体重，每2周一次缓慢静脉滴注。酶替代治疗前，医生应对患者进行系统评估，与患者及其家属共同确立治疗目标，制订个体化的治疗及随访方案。治疗后每3～6个月进行一次营养、运动、肺功能评估，了解治疗效果。thGAA静脉输注可能发生输液相关反应（如发热、皮疹、颜面水肿等）和超过敏反应，应在密切的临床监护下进行酶替代治疗，当出现严重的过敏反应如过敏休克应立即停止输注^[18-20]。

六、典型病例

患儿，男，7月，患者来自上海。患儿，因喘息半日入院。4月抬头，现不能独坐。家族史：G3P4，试管婴儿的双胎之小；喂养史：奶粉喂养。奎体：体重4.8 kg(M- 3.6 SD)，身长61 cm(M-3.6 SD)，头围41 cm(M- 2.7 SD)．呼吸66次／分，心率172次／分，血压90/50 mmHg，唇无绀，双肺少许喘鸣音；肝脏肋下8 cm．质软，脾（一）；肌张力略低。辅助检查：血气：pH 7.0，BE - 23，PO。2 25;尿常规：酮体(+)；血乳酸18.6 mmol/L(O. 1～2.7)，血糖2.2mmol/L，ALT 299 U/L，AST 116 U/L，7一GT 316 U/L，甘油三酯7. 12 mmol/L，胆固醇4.12 mmol/L，肌酸激酶126 U/L，尿酸460 mmol/L;血串联质谱：C4 - OH增高，提示酮症；尿气相质谱：乳酸明显增高伴酮体增高；腹部B超检查：肝脏肿大，回声致密增强，双肾皮质回声增高。临床拟诊为糖原累积病Ia型，并对患儿及其父母进行G6PC基因检测。

G6PC基因分析结果：应用PCR直接测序法检测患儿的G6PC基因，显示患儿在基因外显子2及外显子5分别携带已报道的c．648G>T(p. L216L)和c．248G>A(p. R83H)2个复合杂合突变，分别来自母亲和父亲。

治疗及其转归：患儿给予换用普通奶粉为无乳糖奶粉600 ml/d，每日营养婴粥3次，三餐间、睡前、凌晨1：00和4：00共给予5次麦芽糊精1.75g/（kg·次），治疗3个月后，逐渐换用生玉米淀粉1. 75g/(kg·次），每日5次。治疗半年后，肝脏大小缩小至肋下5 cm，质地变软，各项生化指标基本正常。