药物递送丨工程化巨噬细胞外泌体装载紫杉醇，可有效靶向肺转移部位
紫杉醇结构式
肺是原发肿瘤治疗后最常见 的转移和复发的器官之一，所有癌症患者中有30％〜55％会鉴定出肺转移。因为肺部转移会分布在整个肺实质中，所以肺癌的切除非常困难，如果不是非常必要的话研究。临床报告显示，患者接受放射治疗或免疫治疗的姑息治疗方案可使转移性肿瘤完全消退。因此，肺癌是世界癌症相关死亡的主要原因，造成的死亡人数均多于乳腺癌、结肠癌和前列腺癌。特别是非小细胞肺癌（NSCLC），占所有肺癌的85％，而且转移性NSCLC的预后很差；化疗后生存率只有很小的提高，五年存活率低于15％。因此，抗癌剂对肺转移的有效、靶向递送仍然是治疗的最大挑战之一。
最近出现的纳米技术领域对于开发靶向治疗癌症并能控制释放的药物递送系统具有很大的前景；过去十年来，在这一领域取得了许多新进展和创新。大部分化学治疗药物具有低水溶性，因此需要使用专门的递送载体（例如胶束、脂质体、聚合物纳米颗粒或其它类型的纳米颗粒）通过注射方式给药。然而，这些纳米递送载体通常难以制造并且可能引起一些副作用（例如紫杉醇的商业辅料Cremophor EL）。此外，常规药物纳米制剂通常通过单核吞噬细胞系统（MPS）从循环中被快速清除。所以这就需要一些创新的药物输送系统。
外泌体是直径约40-200nm的生物膜来源的囊泡，它们可以在细胞外体液和细胞培养基中被找到。外泌体会由各种细胞类型释放，通过细胞内的多泡体与质膜融合，将细胞内囊泡释放到细胞外微环境中。外泌体作为细胞内信使，在细胞之间传递RNA和蛋白质。最近，外泌体已经开始被开发用作非天然治疗剂如核酸、治疗性蛋白质和小分子药物的药物递送载体。外泌体的膜性质表明这些药物载体将能够有效地与靶细胞相互作用癌细胞并递送其有毒载体。外泌体表面上表达着各种粘连蛋白（tetraspanin跨膜蛋白和整合素）能够促进膜相互作用和膜融合。此外，同种异体外泌体具有免疫特性状态，降低内部药物的清除率。具体的说，已知免疫细胞来源的外泌体会表达CD47受体，其与信号调节蛋白α（SIRPα）相互作用，能在吞噬细胞中产生“不吃我”的信号。这些独特的功能使外泌体成为用作癌症治疗药物递送载体的有吸引力的选择。
巨噬细胞衍生的外泌体可以装载小分子化学治疗药物，如紫杉醇（PTX）、多柔比星（DOX）或蛋白质药物，如过氧化氢酶或脑源性神经营养因子BDNF。使用不同的装载程序（室温下的药物共同孵育、电穿孔、皂角苷透化、挤压、冷冻-融化循环或超声处理）能够将这些治疗剂装载到外泌体中。有研究表明，通过超声处理改造外泌体膜结构，使其更有效的作为药物载体以及内含物的保存。在本研究中，研究人员阐述了旨在靶向癌细胞的全身给药的外泌体-紫杉醇的作用。已经表明，包括NSCLC的各种癌症类型，都会过表达膜结合蛋白sigma受体，其功能尚不清楚。氨基乙基乙醇胺（aminoethylanisamide，AA）是sigma受体的高亲和力的配体，已被用于靶向递送Dox、蛋白质和siRNA。然后，减少纳米药物免疫原性的最常见的方法是将纳米颗粒用聚乙二醇（PEG）修饰，这会减少MPS的识别并有助于避免被清除。并且发现，向外泌体中引入聚乙二醇，能显着增加了外泌体在小鼠体内的循环时间。
图1：相比于普通的外泌体，工程化的外泌体AA-PEG-exo更容易在癌细胞中积累。
基于这些发现，研究人员认为，用PEG-AA载体修饰装载有紫杉醇的外泌体，将改善药物在血液中的循环时间并能够靶向肺转移。与非载体修饰的exoPTX和紫杉醇相比，研究显示AA-外泌体的系统性给药，能在肺转移部位积累以及共定位，并且有更好的治疗效果。因此，将纳米颗粒、靶向药物递送和低免疫原性特征结合起来，外泌体药物能够成为下一代的药物递送系统。
图2：工程化的外泌体药物 AA-PEG-exoPTX在小鼠肿瘤肺转移模型中积累，并有更好的治疗效果。
参考文献：Kim MS, Haney MJ, Zhao Y, Yuan D, Deygen I, Klyachko NL, Kabanov AV, Batrakova EV. Engineering Macrophage-derived Exosomes for Targeted Paclitaxel Delivery to Pulmonary Metastases: in vitro and in vivo Evaluations. Nanomedicine. 2017 Oct 2. doi: 10.1016/j.nano.2017.09.011.
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