Oncogene：原发肿瘤来源的外泌体通过SMAD3调节CTC粘附促进肝癌转移 土豆

肝细胞癌（HCC）是一种致命的转移肿瘤类型，关于HCC转移的机制尚不完全清楚。在这项发表于Oncogene杂志的研究中，来自浙江大学医学院梁廷波、白雪莉课题组的研究人员使用体内和体外模型，发现原发性肿瘤来源的外泌体（PTDEs）通过调节循环肿瘤细胞（CTC）增殖和粘附促进肺转移形成，并揭示了PTDE介导SMAD3-ROS信号通路诱导细胞粘附的分子机制。

肝细胞癌（HCC）是世界上最常见的癌症之一，特别是在包括中国在内的发展中国家。大多数HCC患者死于肿瘤转移，其机制尚不清楚。最新的转移模型证明肿瘤的转移来源于原发肿瘤的循环肿瘤细胞（CTC）。然而，原发肿瘤与转移瘤之间的关系尚不清楚。虽然关于肿瘤稳态的争论持续了一个多世纪，但临床研究表明，手术对转移的发展可能与密切有关。在特定部位如果只有单个CTC或含有少量癌细胞的CTC簇在血管中存在，它们会遭受局部免疫细胞的攻击在内的环境影响，因此这些癌细胞的存活是很困难的。因此原发性肿瘤可能为转移灶的形成还会提供额外的支持。最近的研究为这一假设提供了证据。例如，原发性肿瘤来源的外泌体（PTDEs）可以通过诱导免疫抑制、纤维化或炎症在预先确定的转移器官中产生转移前的微环境。然而，很少有研究关注PTDEs对CTC的影响。

CTC附着到血管内层是癌细胞外渗和随后转移灶的形成必不可少的步骤。对CTC粘附的干扰可以破坏CTC的定植。活性氧（ROS）是细胞粘附的重要调节因子，并且在CTC中观察了ROS水平升高。高ROS水平与HCC中增强的侵袭性和转移相关。然而，在循环的HCC细胞中，ROS和CTC粘附的调节在很大程度上是未知的。

外泌体是体内和体外大多数细胞类型分泌的一种囊泡，直径约为50 nm。它们中含有许多生物大分子，包括蛋白质和RNA，可以在细胞之间转移。在转移中，CTC和原发性肿瘤来源的外泌体（PTDE）相互接触的机会增加。因此，原发性肿瘤和CTC之间的PTDE介导的通信是有可能的。在本研究中，体外和体内数据显示HCC细胞以旁分泌和自分泌的方式促进癌细胞增殖和肺转移形成。研究人员发现HCC衍生的外泌体介导了这种现象，并观察到在这些恶性外泌体存在下细胞粘附加强。随后进一步确定了活性氧（ROS）能调节粘附分子。有趣的是，已附着的HCC细胞释放了含有SMAD3蛋白和mRNA的外泌体，这些外泌体被递送到其他HCC细胞并促进它们的粘附。这些外泌体在受体HCC细胞中诱导SMAD3信号传导并增加其粘附能力。此外，研究发现HCC患者外周血中存在SMAD3富集的外泌体，其水平与原发肿瘤的疾病分期和SMAD3表达有关。该研究提出了原发性HCC促进转移形成的可能机制，并揭示了SMAD3在外泌体介导的原发性和循环性HCC细胞之间通信中的作用。

图：PTDE促进HCC细胞的增殖和粘附

参考文献：

Fu Q, Zhang Q, Lou Y, Yang J, Nie G, Chen Q, Chen Y, Zhang J, WangJ, Wei T, Qin H, Dang X, Bai X, Liang T. Primary tumor-derived exosomesfacilitate metastasis by regulating adhesion of circulating tumor cells viaSMAD3 in liver cancer. Oncogene. 2018 Jul 10. doi: 10.1038/s41388-018-0391-0.