何大一：打破艾滋病死亡魔咒
何大一，20世纪50年代生于中国台湾·台中，祖籍中国·江西，12岁随父移民美国。1981年在加州大学洛杉矶分校医学院附属西达-赛奈医疗中心做住院医生时，何大一偶然邂逅的一种从所未见的疾病，自此在强烈好奇心的指引下，他沉迷于此，孜孜不倦，以此为乐，仅用了14年时间就将这种原本致死率极高的疾病用智慧的方法变为了一种可控的慢性疾病，病人头顶笼罩的“死神”阴影淡去，变得能“带毒”生存，直至将其带入坟墓。
2030年，按世界卫生组织的规划，将结束艾滋病的流行，这一规划之所以能制定，何大一功不可没。从HIV/AIDS的出现到致病原因被发现（西诺西教授团队）、变成一种慢性疾病（鸡尾酒疗法的提出）、看到治愈的希望（吉罗·胡特医生治愈柏林病人），全世界科学家们谱写了一篇人类面对跨世纪疫情的壮丽科学史诗，何大一正是其中承上启下的重要一环。
数学思维推导出“鸡尾酒疗法”
1994年，位于艾伦・戴蒙德艾滋病研究中心（Aaron Diamond AIDSResearch Center）的何大一研究团队试图揭开HIV发病机理的面纱，看看这种病毒在感染者体内干了些什么。他们从多个角度探讨了这一问题，而得益于何大一强大的数学基础，他们在研究中引入了数学分析，结果成功构建出了一幅HIV在体内的完整动力学图景——HIV会以极快的速度在体内复制，细胞一旦被感染，就只有一两天可活，随后释放出更多的病毒去感染其他细胞。因此，病毒增殖所需时间非常短，于是产生了相当大的病毒量，被感染的患者体内每天可能携带着数以百亿、千亿、万亿计的病毒，它们所攻击的免疫细胞CD4 T细胞更是死伤无数。HIV复制得快，突变得也快，每天都有成千上万的新突变产生，其中一些对病毒的存活非常有利，比如会使它们变得耐药。所以，如果只用一种药治疗HIV，必然会失败；用2种药治疗，也会在一段时间后失败。而何大一团队用数学分析发现，当开始用3或4种药治疗后，HIV要想同时对所有药物都产生耐药性就相当困难了。在数学思维的指引下，何大一发现了有效控制HIV的机会。而正是对HIV基础生物学的理解推动了这一革命理念的产生。
很快，1995年何大一开展了3项独立试验，验证三药联用是否像数学模型所提示的那样有效。几个月后，他们欣喜地发现，HIV被成功降到了检测不到的水平，而且持续了很长时间。这一结果于1995年8月发表于《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine 1995;333:450-451），名为“Time to hit HIV, early and hard”。
这听上去很简单，但很多时候，科学问题的解决方案往往都非常简单，这种简单其实非常巧妙，是智慧的象征。HIV联合治疗理念的产生根植于对HIV生物学的深入理解及其背后数学原理的探寻。其实很多其他传染性疾病所用治疗策略也是联合用药，例如结核。数十年前，人们就已经认识到，单药治疗结核只在短短几个月内有效，通常都会复发，而且会出现耐药性，但花了很长时间才摸索出该怎样联合用药治疗结核，因为他们需要尝试不同的用药方案，看哪些方案无效，哪些方案有效。而HIV联合用药的提出由于数学的介入则显得更简单、更智慧。
在何大一提出更早、更狠地治疗HIV后，大家很快接受了他“狠”的治疗理念，但不是所有人都认同他“早”治的观点。整个HIV界用了近二十年才完全接受了何大一“早”的治疗理念。2015年9月，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的HIV新指南中推荐：任何HIV感染者一旦确诊后都应尽早开始抗逆转录病毒治疗。100%证明了何大一的理念，也给他1995年的研究划上了一个完满的句号。
对于何大一来说，“狠”治的思想是在数学模型的基础上建立起来的，如果治疗不“狠”，病毒就会出现耐药性。而“早”治的思想则源于对HIV破坏机体免疫细胞的认知。每天都有大量CD4 T细胞被破坏，而这些细胞对免疫系统非常重要，因此必须尽早停止这种破坏，并尽可能长时间地维持。科学研究为此提供了证据。1996年以来的很多HIV临床试验几乎都证明了同一件事：与延迟治疗相比，尽早治疗对患者有利。这也是WHO在仅仅19年后就将早治写入HIV指南的原因。
1994年～1996年，何大一在HIV患者身上所做的临床研究得到了令人兴奋的结果，论文发表在了最好的杂志上，得到了很多人的赞赏。《时代》周刊（TIME）也敏锐地了解到了他们的工作，并在1996年很早的时候就采访了何大一。令何大一惊讶的是，到了当年11月的时候，《时代》周刊又联系到他，表示想多照些照片，于是派来了一名摄像师。何大一的弟弟认出了那位摄像师的名字，便告诉何大一说那人只做《时代》周刊的封面照片。原来，当时《时代》周刊正在选拔当年的年度风云人物，1996年成功连任美国总统一职的比尔·克林顿、刚刚位列《福布斯》全球富翁榜首富的比尔·盖茨、1979年诺贝尔和平奖得主特瑞沙修女都是《时代》周刊当年的候选人。这么多名噪一时的大腕让何大一觉得自己根本没可能当选。但直到要出版前的一周，TIME告诉他：我们选好了，就是你。这是自1960年以来，《时代》周刊首次授予一名科学家“风云人物”的桂冠，而这也是继蒋介石、邓小平以来，第三位登上该周刊封面的华人。这改变了何大一按部就班的研究生涯，从此，他不单是一名医学科学家，也兼具了公众人物的属性，获得荣誉的同时，更大的责任也随之而来。
WHO计划将在2030年结束艾滋病的流行，而这项规划的设定正是基于何大一的理论。到那时，我们或许将迎来又一位华人诺奖得主。
好奇心驱使下走上HIV人生
1981年，美国加州大学洛杉矶分校（University of California Los Angeles，UCLA）医学院附属西达-赛奈医疗中心（Cedars-Sinai medical center）接诊了5例多重感染患者，令医生们不解的是，这么严重的感染此前他们仅在完全丧失免疫功能的患者身上看到过，比如移植受者或者癌症患者，而这5例患者此前非常健康，不存在什么潜在病因会导致免疫受损。当时，何大一恰好在那里做总住院医师，他看到了这5例首批发现的病人，见证了这一历史。这些病人都是男同性恋者，他们来了一个又一个，但医生们却束手无策。在美国疾控中心CDC报道了这首批5例患者后，很快，纽约、旧金山也报道了类似病例。霎时间，美国的男同性恋们笼罩在了隐形杀手的阴霾之下。
这些病例让何大一倍感困惑，即便当时他还只是一名资历尚浅的医生，但他也知道这些病人的情况与之前他在书本上所学到的任何知识都不相符，很明显，这是一种新出现的疾病。从那时起，这一新病种引起了何大一极大的好奇和兴趣，他把主要精力都转移到了这上面。
1982年，何大一进入麻省总医院进行传染性疾病的研究，此时，他真正开始了AIDS的实验室研究。1987年，他受聘于UCLA，拥有了自己的实验室。4年后，他应邀加入艾伦・戴蒙德艾滋病研究中心，迄今已有25年，一直在此指导研究项目。
在整个HIV/AIDS研究生涯中，何大一做过很多工作。一开始，像其他团队一样，何大一也在寻找导致AIDS的病毒或者病原体。1981年～1983年间，这几乎是这一领域的主基调，何大一在麻省总医院的团队也是少数几个很早就发现病人体内存在逆转录病毒的团队之一。直到1983年，法国巴斯德研究所的弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西、吕克·蒙塔尼耶团队发现了致病真凶，研究人员才开始转向探索这一病毒，并研究其致病机理。此后，何大一又第一个发现，这种病毒感染后，携带者不会立即发病，从感染到发病有一个很长的过程，并且他的研究还发现，病毒会攻击中枢神经系统，导致脑功能障碍，出现多种神经系统问题。在经历了一段对HIV/AIDS的好奇探索阶段后，何大一真正找到了方法来揭开HIV的秘密，由此设计出了“鸡尾酒疗法”，使HIV/AIDS不再是一种不治之症，而是可以通过服药得到长期控制的慢性疾病，患者寿命直追普通人群，改变了患者命运、改写了这一疾病的历史。
HIV/AIDS没有停止它在全球肆虐的脚步，科学家们仍在探寻阻碍它传播的方法，何大一也在继续从各种途径寻找解决方案，疫苗、抗体、长效作用药物都是他的关注点，然而过程却异常漫长而艰辛。
1983年，导致这种疾病的病因被找到后，美国卫生部官员曾公开称：基于美国的技术，3年内就能生产出预防疾病的疫苗，然而时至今日这一目标仍未实现。显然他没料想到这一新的敌人如此狡猾，变化多端，让人无从下手。在何大一看来，要想做出有效疫苗，首先要从基础问题着手，知己知彼方能百战不殆。除了疫苗，他另一个下了很大力气的项目是抗体，不是分离抗体，而是重新设计抗体，使其中和HIV的能力更强、停留在体内的时间更长，这样就能实现即使不用疫苗也能预防高风险人群的感染。他的这一项目得到了比尔·梅琳达·盖茨基金会的资助。
另一个项目在何大一看来也非常有前景。有些被用来治疗HIV感染的药物是不溶于水的，它们可以被做成很小的纳米晶体，放入一些溶液中注射进皮下或肌肉。它们能在很长时间里缓慢释放药效，可能长达3个月，这就能极大提高患者的依从性。目前何大一团队在动物试验中的这类实验已经取得了令人欣喜的结果，接下来或许很快将在非洲、中国等地的高风险人群中进行试验。
血缘感召为中国献力
1952年，何大一生于中国台湾·台中，12岁前一直住在那里，小学也就读于此。父亲何步基在20世纪50年代末留学美国，学习工程学，拿到学位后继续留在美国工作，成了一名工程师。立稳脚跟后，何父把妻子和何大一兄弟也都接到了美国。中学毕业后，何大一在加州理工学院获得了他的学士学位，在那里，他主修生物和物理，由此奠定了扎实的数学基础。像很多华裔新移民一样，何大一是很努力的，也由此以第一名的成绩毕业。凭借敏锐的悟性，何大一意识到了分子生物学必将前景无限，也看到了医学的飞速发展，由此他进入了哈佛医学院，他的目标并非做临床，而是做研究。
进行了多年的HIV工作、在美国获得了很多荣誉、奖励、认可后，何大一意识到其实自己在抗HIV/AIDS方面所做得还远远不够。2000年左右，何大一将目光投向了中国，因为他注意到像世界上许多其他国家一样，中国也面临着严峻的HIV问题，作为一个华裔，责任感油然而生，他决定为此贡献自己的力量。
那时，中国南部的云南省正深陷HIV大流行的泥潭之中。因为毗邻亚洲西南部的金三角，这里毒品肆虐，也带来了HIV/AIDS的流行。而同样是在2000年的时候，美国HIV患者已经从联合治疗中获益，相比而言，此时的中国还缺乏有效的治疗办法。见此情景，何大一赶赴云南开始推进治疗项目，与政府官员、医生一起对当地80例病人进行了治疗。这些患者都很穷，平均每天的收入只有1美元，但其获得了与美国纽约患者一样的治疗效果，证明“鸡尾酒疗法”移植到中国同样有效。
此后，2003/2004年的时候，何大一又到了河南·驻马店，走访了那里的艾滋病村。由于卖血，这些偏远山村开始流行HIV，一开始没人觉得这次流行有多重要，但到了何大一到驻马店的时候，这次大流行已经很严重了，很多村子里1/4的人都是HIV阳性。那时，中国还没有科学的治疗方法来应对这一切，更起到摧毁作用的是对这些人的歧视，正如20世纪80年代初在美国发生的那样，这使应对HIV/AIDS流行变得更加复杂。
为了向公众传播HIV/AIDS知识、减少不必要的恐慌和歧视，何大一还必须跳出研究圈子，做些自己并不擅长的宣传工作，但他知道这些事必须要做。多年来何大一一直通过一系列公益广告做这样的工作，最有效的是用名人来宣传，比如姚明和魔术师约翰逊，他们俩一个中国人、一个美国人，一个HIV阴性、一个HIV阳性，他们一起打球、一起吃饭、握手，他们两人的合作能向公众说明很多简单的HIV知识。
2007年开始，何大一开始立足于云南开展HIV母婴传播预防项目。因为，到了中国后何大一惊讶地发现，HIV母婴传播在35%左右，即使用药后传播率也在20%。而同一时期在他所居住的美国·纽约，几乎没有HIV母婴传播案例，发生率几乎是0，这是因为对孕妇的良好治疗、对新生儿的检测、给药而取得的成绩。震惊于中美传播率的悬殊，何大一觉得自己有必要做些什么，毕竟这个问题从科学角度出发是有办法解决的，美国已经成功了。于是他在亚洲和美国筹集到了资金，投入云南开展项目，令他倍感骄傲的是，云南的HIV母婴传播得到了遏制，而且这一项目也在向中国其他省份蔓延。这一历时7年的项目覆盖了云南省近半的HIV阳性孕妇，对于有1500万人口的大省来说，这并不是一个小数字。刚刚结束的这一项目显示，7年时间里，云南的母婴传播率从35%降到了0.6%，取得了抗HIV/AIDS的巨大成功。
今天，中国的HIV/AIDS流行形式与以往已经大不相同，但挑战仍在，比如美国的男同性恋感染率每年约为1%～2%，而中国男同性恋者的这一数字是5%～10%，十倍于美国。
寄语中国HIV/AIDs事业
HIV/AIDs毫无疑问是人类历史上所面对过的最棘手、最狡猾的敌人之一，造成了3500万人死亡、3500万人携带HIV感染、每年还新增超过200万感染者。面对HIV/AIDs的来势汹汹，每个人都应该或多或少了解一些关于HIV/AIDs的知识，尤其是如何避免被感染的知识。应对HIV/AIDs，知识就是力量。高风险人群，比如同性恋，尤其需要教育，如何确保预防知识真正渗透到这一群体中非常关键。同时也需要医学科学方法来阻断HIV的传播，比如用长效作用药物或者中和抗体。
此外，消除不必要的害怕和歧视也是抗艾的一项重要内容。要知道，这种病毒是不会轻易传播的——它会通过性、血液、母婴传播，而交谈、握手、拥抱并不会传播病毒，没必要“恐艾”，歧视HIV/AIDs患者，而应给他们基本的尊严和人权。
在HIV/AIDS病例刚被发现的1981年～1982年，医生们尚不明确具体病因，只知道这种病会传染，美国媒体称之为“奇怪的传染病”，会致人死亡。公众一片恐慌，人们不敢握手，公共泳池关闭。由于被感染的人主要是同性恋，所以当时美国政府并未将之列为优先级最高的处理事项，然而事实证明，这是错误的决定，HIV很快从这一人群扩散到了其他人群。病毒不遵循任何条框、没有特定边界，应该尽早将其扩散扼杀在摇篮中，或许就会改写后来HIV在全球肆虐的历史了。一个“早”字，对今天的中国同样适用。何大一对此用一句谚语加以解释：“The best time to plant a tree was 20 years ago. The second best timeis now. ” （种树的最佳时间是二十年前，仅次于它的最好时间就是现在）。
HIV/AIDs的流行始于三十几年前，而现在关于这一病毒的知识已经累积了无数，令人不禁感叹，与以往的数千年相比，人类认识新事物的能力和速度已大大提升。尽管目前除了幸运的柏林病人蒂莫西·布朗得到了治愈，但至少我们看到了HIV/AIDs治愈的曙光。而且，即使不能治愈、没有有效疫苗，但HIV/AIDs已经能够被控制住了，这是了不起的进步，也是我们迈向下一步的基石，正如要想登上火星，就得先登陆月球。这也需要加大教育投资和科研创新力度，因为很多问题都有待科学技术解决。
中国政府已经坚定不移地在推进科技创新，远在美国的何大一也看到了政府投入力度在大幅增加，相信这必定会将人类对HIV/AIDs的了解和控制推向到一个更高的水平。或许，未来布朗将不再是个案。
问：HIV/AIDs的治愈、功能性治愈、缓解应如何理解？
答：我们所说的治愈通常指的是“病毒清除性治愈”——病毒或病原体消失，不必再接受治疗，其他所谓的治愈（功能性治愈、缓解）都不是真正的治愈。我们原本以为密西西比婴儿可能被治愈了，在停药后2年的时间内，病毒确实没有再出现，但更长时间的随访发现，病毒又出现了。所以密西西比婴儿并未被治愈，你可以说她获得了长时间的缓解。功能性治愈的概念跟缓解相似。
问：我们曾采访过德国的吉罗·胡特医生和他的患者蒂莫西·布朗，胡特医生用骨髓移植治愈了布朗的HIV感染。您对HIV/AIDs治愈的看法是什么？
答：HIV感染现在用药物就可以被控制，但需要一直服药，因为一旦停药病毒就会反弹，再次摧毁免疫系统。这不能称之为治愈，因为要持续用药。而且另一个难点是，病毒会安静地潜伏在CD4 T细胞中，我们称之为“潜伏感染”（latent infection）——病毒的DNA插入宿主细胞的染色体，等到细胞被激活就会继续成为病毒的“代工厂”。所以要想治愈，就得先清除这些细胞。我相信柏林病人布朗的确是被治愈了，但他只是个例，不能代表绝大多数其他患者。由于同时患有白血病，所以他接受了全身放疗、化疗，然后是骨髓移植，而且他所移植的细胞非常特殊，在CCR5基因上存在δ32突变，导致这种细胞对HIV感染具有抵抗力。巧合的是，这种突变是被我们这里的科学家发现的，所以我们非常了解这个案例。所以，柏林患者是在清除了自己的细胞、完全替换上抗HIV细胞后才被治愈的，经过这一过程他体内潜伏的HIV都已经被清除了。
布朗的例子告诉我们，治愈是可能的，但如何找到可行的医学方案则是个艰巨的挑战，像HIV/AIDS疫苗那样，需要长时间的努力奋斗。