T细胞耗竭四阶段

在持续的抗原暴露下（如肿瘤和慢性感染），T细胞最终无法向免疫记忆表型分化，处于功能耗竭状态，被称之为T细胞耗竭（T cell Exhaustion）。相关内容可以点击阅读：T细胞耗竭（Exhaustion）

T细胞耗竭四阶段

T细胞耗竭是现阶段肿瘤免疫举足轻重的理论，逆转耗竭的疗法如免疫检查点抑制剂，广泛应用于临床。作为免疫治疗的重要手段，CAR-T治疗也需要极力避免细胞进入耗竭状态。因而对于T细胞耗竭开始了越来越深入的研究。

来自美国宾夕法尼亚大学及日本Kanazawa University等研究单位科学家，在Immunity发表文章：阐述了T细胞耗竭四阶段发育框架，及各阶段的分子特征。

依据 Ly108(a surrogate of TCF1) 和 CD69，将耗竭T细胞分为四级阶段。

四阶段

1. 耗竭前期1（T cell Exhaustion progenitors 1，Tex Prog1）：Ly108 ，静息状态、驻留组织局部
2. 耗竭前期2（T cell Exhaustion progenitors 2，Tex Prog2）：Ly108 ，进入增殖，具有进入血液的能力
3. 耗竭中期   （T cell Exhaustion  intermediate，TexInt)：Tex Prog2逐渐失去TCF1，分裂并转换为第三个阶段--中期Tex亚群，此时耗竭T重新获得一些细胞毒性效应功能，尤其在PD-L1阻断后增加。
4. 耗竭末期（T cell Exhaustion terminally, Tex Term)：高表达PD-1的耗竭T细胞最终进入末期，此时对于PD-L1/PD-1阻断不再发生反应。

不同阶段的基因转录特征

TexProg1细胞中上调的基因参与了祖细胞生物学（Tcf7、Myb、Il7r、Sell）、Tfh生物学（Cxcr5、Icos）和阳性共刺激（Cd28）（clusters 5和 6），Texprog1也包含干扰素刺激基因(ISGs)，包括Irf7、OAs1和Stat1来增强抗病毒防御特征。

TexProg2优先上调的基因，富集于细胞周期（cyclins和mki67）和细胞运动（Anxa2、Itgb7、Alcam）相关的基因 （Cluster 1）

TexInt细胞的转录特征包含细胞毒效应相关基因（如Grzma、Grzmb、Prf1[cluster 4]、Klrk1[cluster 4]、Cx3cr1[cluster 8]）和TFs(Tbx21、Zeb2、Id2、Prdm1[cluster 4]，具有相应的蛋白表达和基因本体通路。自然杀伤(NK)细胞相关的生物学特征基因(如Klr家族基因)

TexTerm上调了抑制性受体（Pdcd1、Lag3、Tigit、Cd244[cluster 2和7]）和与末端耗竭相关的分子（Entpd1、Cd101、Cd38[cluster 2和7]）。cluster 2对Texterm有高度偏差，包括细胞激活的负调节。Texterm细胞也显示出最近TCR信号传导的迹象，包括高表达的Zap70、Nfatc1和钙流入通路富集（cluster7）。尽管Tox由所有Tex亚群表达，但Texterm的表达最高。

文中对于不同发育阶段耗竭T细胞的基因特征，转录调控等进行了深入研究。