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“劳逸结合”的道理不但对维持我们的健康和工作效率很重要，对设计更有效的细胞疗法抗击癌症也非常重要。近日，美国加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员就设计出一种“智能”的CAR-T细胞疗法，它不但能够更为准确地识别癌细胞，而且学会了在跟癌细胞战斗之前“休个假”来“养精蓄锐”，从而展现出更好的抗癌能力。这项研究也登上了《科学》子刊Science Translational Medicine的封面。
图片来源：CREDIT: CHOE ET AL./SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINECAR-T细胞疗法是癌症免疫疗法的重大突破之一，它通过在人体自身的T淋巴细胞上表达名为抗原嵌合受体（CAR）的蛋白，将它们转变成能够识别癌细胞，并且消灭癌细胞的疗法。这种疗法在治疗多种血液癌症方面已经取得重大进展。第一名接受CAR-T疗法治疗的白血病儿童患者艾米莉·怀特海德在接受治疗后已经９年无癌。目前，美国FDA已经批准了5款CAR-T疗法，治疗不同类型的血液癌症。然而，在治疗实体瘤时，CAR-T疗法的表现却并不好，其中的一个主要原因是很难找到实体瘤的所有癌细胞中都表达，但是却不在健康组织中表达的抗原蛋白。因为CAR-T细胞需要通过识别肿瘤上表达的独特蛋白才能够特异性杀伤肿瘤细胞。如果它们识别的蛋白只在部分肿瘤细胞中表达，那么就会有一部分癌细胞逃脱CAR-T细胞的追杀，卷土重来，造成CAR-T疗法的效力不高。而如果癌细胞上表达的蛋白在健康细胞中也存在，那么就会导致CAR-T细胞在杀伤癌细胞的同时，还会杀伤健康细胞，造成严重的毒副作用。那么，这项研究的科学家们是如何解决这个问题的呢？
UCSF的这支研究团队的想法是设计一种“智能”的CAR-T细胞，不但让它们能够首先通过识别在实体瘤的部分癌细胞中特异性表达的蛋白，精准地聚集到实体瘤中，而且还具有查找并且杀伤周围其它癌细胞的能力。研究人员在CAR-T细胞中植入了一种称为synNotch的调控系统。这个系统也是一种表达在T细胞表面的受体，与通常的CAR不同的地方是，它与癌细胞表面的特异性抗原结合之后，并不会激活T细胞，而是激活CAR的表达，随后表达的CAR与靶向的蛋白结合后会激活T细胞的杀伤能力。在这项实验中，synNotch系统识别的抗原是EGFRvIII，这是一种只在部分癌细胞中表达的特异性非常高的抗原。当它识别在癌细胞表面表达的EGFRvIII后，会激发识别EphA2或IL13Rα2的CAR的表达。这两种蛋白在所有癌细胞中都表达，从而可以指挥T细胞消灭所有的癌细胞。虽然EphA2或IL13Rα2也在部分健康细胞中表达，但是由于在synNotch系统的调节下，识别它们的CAR只会在迁移到肿瘤中的T细胞上表达，因此健康细胞不会受到这些CAR-T细胞的攻击。
▲智能CAR-T细胞疗法的设计和作用机理，通过与特异性抗原结合的synNotch系统调节识别周围癌细胞的CAR的表达（图片来源：参考资料[2]）
在小鼠模型中的实验结果也证实了研究人员这一设计的效果。利用荧光标记进行跟踪，研究人员发现，输入小鼠体内的CAR-T细胞，只有迁移到肿瘤中的时候，才会表达识别Eph2或IL13Rα2的CAR（下图中的黄色细胞）。
▲荧光标记显示装上synNotch系统的CAR-T细胞只在肿瘤组织中表达介导杀伤癌细胞的CAR（图片来源：参考资料[2]）
而且，与持续表达靶向EGFRvIII的CAR的细胞疗法相比，新型的“智能”CAR-T细胞在消除小鼠体内植入的肿瘤方面获得更好的效果。在小鼠模型中，持续靶向EGFRvIII的CAR-T细胞虽然能够缩小肿瘤的大小，但是无法消灭不表达EGFRvIII的癌细胞（下图右边的图片）。而“智能”CAR-T细胞则能够消灭所有的癌细胞。
▲在小鼠肿瘤模型中，植入了synNotch系统的CAR-T细胞（左图）表现出更强的抗癌能力（图片来源：参考资料[2]）
那么这个系统跟CAR-T细胞的“劳逸结合”有什么关系呢？研究人员指出，CAR-T细胞在治疗实体瘤时效果不佳的另一个重要原因是T细胞耗竭现象。这有点像我们常说的“过劳死”，持续不停的工作会影响我们的健康，而CAR-T细胞一直处于激活状态，也会导致它们“感到疲惫”，从而失去抗癌能力。而这种“智能”CAR-T细胞在未遇到癌细胞之前不会表达激活T细胞的CAR，让CAR-T细胞处于“休假状态”，从而能够更长时间地保持它们的活力，延长它们的疗效。在Science Translational Medicine杂志上发表的另一项研究中，这一研究团队证明，将synNotch系统的元件稍微进行一下改造，就可以用于治疗间皮瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌等其它癌症类型，具有广泛的应用潜力。
这两项研究的通讯作者之一，UCSF微生物学和免疫学系的Kole Roybal教授已经联合创建了一家名为ArsenalBio的初创生物技术公司，致力于设计新一代免疫细胞疗法，达到治愈癌症的效果。今年，它上榜由生物医药行业知名媒体网站BioSpace评选出2021年度新一代（NextGen）生物新锐公司，并且与百时美施贵宝（BMS）公司达成为期数年的研发协议，获得7000万美元助力，合作开发治疗实体瘤的T细胞疗法。我们期待这两项研究中展现的科学突破能够早日进入临床开发阶段，为实体瘤患者造福。
题图来源：CREDIT: CHOE ET AL./SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE
