【文献快递】视神经鞘脑膜瘤机器人放射外科治疗的有效性和安全性
《Cancers (Basel)》 杂志 2021年4月30日在线发表德国Humboldt-Universität zu Berlin, and Berlin Institute of Health, 的Carolin Senger, Anne Kluge, Melina Kord, 等撰写的《视神经鞘脑膜瘤机器人放射外科治疗的有效性和安全性:单中心研究系列。Effectiveness and Safety of Robotic Radiosurgery for Optic Nerve Sheath Meningiomas: A Single Institution Series》（doi: 10.3390/cancers13092165. ）。
机器人放射外科(RRS)在视神经鞘脑膜瘤(ONSM)治疗中的作用仍存在争议，由于严格的剂量约束，仅在专业机构进行。我们评价了RRS治疗ONSM的有效性和安全性。
视神经鞘脑膜瘤(ONSM)是发生在前视觉通路的肿瘤，发生率约为颅内脑膜瘤的12%，主要累及中年女性。最初诊断时最常见的症状是视力受损直至完全丧失视力、视野或色觉缺陷以及眼球突出。ONSM的症状显著性在于逐渐无痛性视力丧失、视神经萎缩和视神经睫状分流血管三联征（ the triad of gradual painless visual loss, atrophy of the optic nerve, and optociliary shunt vessels）。ONSM根据起源分为原发性和继发性(视神经周)，原发性发生率较低(1:9)。继发性ONSM从颅内结构向眶内延伸，位于距视觉结构<2-3mm处。在出现进展的情况下，原发性视神经病变可向视神经管内扩散，累及视交叉，由于视交叉的直接伸展或拉紧和变形（direct extension or by tension and straining）而导致双侧视力缺陷。约5 - 10%的ONSM患者存在双侧肿瘤，这是由于对侧过度生长所致。然而，有些是独立的肿瘤，偶尔与神经纤维瘤病2型相关。
治疗这些病变是具有挑战性的，因为它们对视神经的威胁关系。ONSM的传统治疗策略是观察，这可能导致进行性视力损害和眼球突出（exophthalmos），显微手术切除和/或放疗。到目前为止，这些方法都没有明确出现作为ONSM的治疗选择。手术通常用于严重或完全视力丧失或相关突眼的患者。脑膜瘤环绕神经，大多数患者在避免严重损伤视神经或血管系统的情况下，不可能进行完整的切除。显微手术后的视力丧失的重大风险可以通过非手术治疗方法减轻。在这方面，常规放射治疗在ONSM的初级或辅助照射中具有重要作用。目前，分割立体定向放疗(FSRT)的应用越来越广泛，已被证明是有效的，可耐受，累积剂量为50.4 -54.0 Gy。在大多数接受治疗的患者中，FSRT可以保留视觉功能，副作用风险相对较小。
机器人放射外科(RRS)治疗ONSM的价值仍然是一个有争议的话题。与FSRT相比，RRS在聚焦脑膜瘤时实现了极窄的剂量分布和剂量适形性的改善，从而最大限度地保存危及器官。基于伽玛刀（GammaKnife）的放射外科治疗在ONSM中很少使用，因为固定框架要求剂量以单次分割照射，从而超过视觉通路的剂量耐受。射波刀(CK)在无框架照射下仍能提供亚毫米精度，允许剂量被分成多次分割，称为大分割或多次RRS治疗。
到目前为止，由于大量的技术要求和对视觉通路的严格剂量约束，只在少数专业机构进行RRS治疗ONSM。本研究的目的旨在评估CK-RRS在我们的ONSM患者队列治疗中的临床结果，以评估RRS作为一种有价值的治疗方案的可行性。
考虑到五次分割RRS治疗视觉通路的以下剂量约束:
<0.20 cm3的视觉通路受照23.0 Gy，在≦0.035 cm3内，受照最大剂量为25.0 Gy。
根据脑膜瘤的扩展情况，当危及器官（OAR）受照剂量超过时，调整治疗剂量、分割或等剂量线。
为了防止水肿相关的头痛和短暂的视觉障碍，每次分割RRS治疗后患者需要接受4毫克地塞米松治疗。
采用线性二次模型,使用ɑ/β比为3Gy,计算等效2Gy /分割的ONSM等效剂量(EQD23)和OAR等效剂量(EQD22)。需要保存的重要OAR是指同侧和对侧视神经、视网膜/眼睛、视交叉和脑干。
采用射波刀(CK)系统对25例患者的27个ONSM病变行RRS作回顾性分析(中位年龄47.9岁;84.0%为女性)。84.0%的患者使用4-5次分割累积剂量为20.0-25.0 Gy的多次RRS, 16%的患者使用剂量为14.0-15.0 Gy的单次分割RRS。在RRS治疗之前，有7例(28%)患者患侧失明。在术前视力保持良好的患者中，90.0%的患者视力保持不变，10.0%的患者视力有所改善。总体局部肿瘤控制率为96.0%(平均随访时间;37.4 ± 27.2个月)。无论是患者的年龄、既往手术史，还是从最初诊断到RRS治疗的时间，都没有显示出对放射外科治疗前后视觉有依赖关系。
我们的研究代表了报道的使用单次或大分割CK-RRS治疗ONSM的最大系列，强调了这种技术对ONSM的有效性和安全性。我们的结果强调，特别是使用大分割的RRS，可以实现对ONSM的充分局部控制，且副作用显著减少。此外，神经运动的分析和计算算法显示，靶区和视觉通路只有小剂量的不确定性。
由眼科、神经外科和放射肿瘤科进行最佳的专业管理下，ONSM的起源和位置使其成为放射外科中最大的挑战之一。使用RRS治疗ONSM仍局限于少数专业中心(表4)。Romanelli等先前的大分割 RRS研究病例数少(n ≦5)，但显示出令人鼓舞的结果,表明CK提供最高水平的适形性和准确性。此外，灵活地照射多次分割提高了视神经的耐受性，使治疗较大的病变同时保留视觉功能。我们中心的ONSM患者(25/282脑膜瘤患者，8.9%)接受CK治疗的比例是文献中先前报道的12%队列的倍数。我们治疗中心2019年的患者最高数量为每年6例，而2012年为每年2例，显示SRS呈上升趋势和/或发病率呈上升趋势。丹麦Lindegaard等人的回顾性分析也证实了ONSM发病率的增加，这很可能是由于过去几年更频繁地使用MRI及其改进的技术。与文献中描述的相似，约5-10%的双侧ONSM和8.0%的患者存在双侧病变。根据Dutton等发表的一篇关于ONSM的综述，ONSM在女性中更为常见。在我们的研究中，女性占84.0%，平均年龄48.2岁。在有视力障碍的中年妇女，多发性硬化症也可能被怀疑作为鉴别诊断。MRI，特别是钆剂增强脂肪抑制MRI序列，代表了诊断的金标准，并取代了活检的要求。视神经胶质瘤与ONSM在影像学上的区别并不明显。68Ga-DOTATOC-PET成像是一种可用于验证ONSM诊断的诊断工具。在我们的研究中，所有患者在SRS之前最常见的症状是视力损害。此外，68.8%的ONSM患者存在视野缺损，29.6%的ONSM患者存在眼球突出或运动性下降。在以往的研究中，最初诊断时最常见的症状是相似的，包括视力受损、视野或色觉缺陷和突眼。
然而，大分割放射外科治疗的确立，可以降低对关键神经元结构的毒性。在我们医院，84.0%的患者接受了4-5次大分割RRS，总剂量为20.0-25.0 Gy(70.0 85.0%等剂量线)。平均随访37.4个月，局部控制率（LC）达到 96.0%。由于疾病的良性性质，这些肿瘤在完成CK-RRS治疗后通常表现出缓慢的缓解，分别在85.2%和11.1%的病变中达到SD和PR。在我们的队列中，只有1例患者表现为疾病的进展。估计的PFS是在此基础上计算出来的。值得注意的是，，因为患者数量少，且单个事件伴整体异质性疾病随访时间长,该分析的统计能力有限。即便如此，计算出的无进展生存期与该病的良性本质是一致的。关于CK-RRS的有效性，该分析需要在未来更长时间的随访中重复进行。照射前后视力差异无统计学意义。对同侧视神经的剂量、治疗体积以及从最初诊断到CK-SRS的时间对SRS治疗后的视力变化均无影响。在我们的研究中，CK-SRS术后患者的视力保持不变的为90.0%，改善的为10.0%。我们系列关于LC和视力的结果与Marchetti等人之前关于CK-RRS用于ONSM的研究类似。在本研究中，对21例患者应用了5次分割数的大分割RRS，累积剂量为25 Gy。平均随访时间为30.0个月，局部控制率（LC）率为100.0%，放疗后MRI上的 PR为10.0%。与我们的研究类似，这些患者中没有任何一个患者的视觉功能恶化，但更多的患者(35.0%)实现了视觉功能的改善，65.0%的患者视力稳定。然而，在我们的研究和引用的研究中，随访时间不够长，无法排除辐射后期毒性对视神经的潜在长期损害。因此，需要进一步的研究。
关于副作用，我们发现4 mg地塞米松治疗后出现轻度头痛(n = 1)和短暂性复视(n = 1)，没有其他辐射引起的急性或晚期毒性，这与Adeberg等人先前报道的结果一致。该报告中，只有一例患者出现轻度视神经病变后接受类固醇治疗后恢复。RRS治疗后70.9个月，唯一一例出现野内肿瘤进展的患者是一名30.9岁的男性，既往接受过两次手术且在CK治疗前失明。失效分析的模式表明,这个病人最大的PTV体积和组织病理学表示两个典型标准(无定型的增长和坏死),而病理学家不足以认为属于更高的级别,但其存在可以增加进展或复发的风险。大多数关于ONSM的研究采用辅助或初级FSRT，累积剂量为50.4-54.0 Gy(28-30次分割)。FSRT时，同侧视神经平均EQD22为47.9-51.3 Gy, PTV平均EQD23为48.4-51.8 Gy。在我们的研究中，对同侧视神经的最大EQD22剂量为43.8 Gy(残留视力的患者)，PTV的平均EQD23为46.8 Gy。FSRT PTV剂量名义上略高于CK-SRS，但不考虑放射外科的加速和大分割。2011年以来发表的FSRT患者系列如表5所示。2011年以来发表的接受FSRT的患者系列见表5。在这种情况下，我们必须指出，我们的目的不是呈现有关该主题的所有文献，而是提供最新出版物的概述，以便与我们的数据进行比较。
所有报告的5年和10年的局部控制都至少为98.0-100.0%。与我们100%的视力保留和只有轻微副作用的数据相比，FSRT研究报告的视力保留率略低，急性和长期副作用率较高。我们在表5中总结了这些结果，并将其与表4中的放射外科结果进行了比较。短暂,最常见的严重不良事件有高达58%的脱发,32%头痛,23%疲劳,高达15%的恶心,高达12%的头晕,10%颅内压增加,7%有眼部问题(结膜炎、干眼、视力损害)。眼部主要的长期副作用,包括多达19%视觉下降,高达13%的垂体功能减退,高达12%出现干眼,高达8%流泪过度（hyperlacrimation）,4- 7%有视网膜病变,5%有眼部疼痛,高达3%出现盲点,多达3%的病人有梗阻性脑积水。除了13%可逆性结膜水肿和10%的患者异常流泪外放射外科治疗所致最常见的副作用在低百分比的范围内(5%头晕,4-5%有一过性复视伴轻度视神经病变,3-4%的患者有短暂的轻微头痛；表4)。对于RRS来说，尊重剂量约束以达到低毒副作用率是很重要的。Milano等人最近总结了34项关于视觉系统剂量约束的研究，共计1578例患者。在我们的队列中，36%的患者(33.3%的病变)在CK-SRS前接受了混合方法的手术，这反映了该地区对较大肿瘤的跨学科混合方法的需求。在同样的问题上，Henaux等人最近的系统报告显示，56%接受眶内视神经部分手术的患者视力恶化，主张采用非手术方法。因此，一种混合的方法应该只在专门的中心执行的情况下，尽管有68Ga-DOTATOC-PET成像，肿瘤较大的或诊断不明确。重要的是，在我们的队列中，超过一半的患者在接受手术时视力已经严重受损;因此，早期诊断和干预是避免这类患者视力恶化的关键。
RRS是一种安全有效的治疗ONSM的方法。在CK治疗前保留视力的患者行大分割放射外科可使视力稳定或改善。
视神经鞘脑膜瘤(ONSM)是一种少见的脑膜瘤亚型。只发表过4项回顾性研究共3 21例患者接受放射外科治疗ONSM。这项研究是迄今为止发表的规模最大的机器人放射外科系列研究，共治疗了25名患者的27个ONSM病变。此外，大分割放射外科治疗被证明是一种安全的替代手术和分割立体定向放射治疗的方法，整体局部肿瘤控制率为96.0%，90.0%的患者视力稳定，10.0%的患者视力改善。我们认为，我们的研究对文献做出了重大贡献，因为我们的结果表明，机器人放射外科是一种安全有效的治疗ONSM，并提供了一个潜在的治疗选择，将改善患者医疗和临床结果。