本文刊于：中华心血管病杂志, 2021,49(4) : 314-317
作者：田庄 张抒扬
单位：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科
摘要
氯苯唑酸是转甲状腺素蛋白稳定剂，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变多发性神经病以及转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTR-CA）。该文对氯苯唑酸的作用机制及其治疗ATTR-CA的有效性、安全性的研究进行了较为全面的复习与分析，发现氯苯唑酸能够降低ATTR-CA患者全因死亡风险和住院率，且不良事件较少、较轻。提示氯苯唑酸治疗成人ATTR-CA安全、有效。转甲状腺素蛋白淀粉样变（transthyretin amyloidosis，ATTR）是由于不稳定的转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）异常解离形成的淀粉样物质沉积所致的系统性疾病。TTR解离物质沉积在神经系统可造成神经病变，发展为转甲状腺素蛋白淀粉样变多发性神经病（transthyretin amyloid polyneuropathy， ATTR-PN）［1］，沉积在心肌间质可导致限制性心肌病和进行性心力衰竭（心衰），即转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（transthyretin cardiac amyloidosis，ATTR-CA）［2］。
ATTR-CA为进行性致死性疾病，于2018年被收录于《中国第一批罕见病目录》。根据病因可分为TTR基因突变导致的遗传型转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTRm-CA），以及因年老所致的野生型转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTRwt-CA）［2, 3］。ATTR-CA诊断率低、预后差、疾病负担重，临床表现包括射血分数保留的心衰、室壁厚度增加、直立性低血压、60岁及以上初次诊断的“肥厚型心肌病”，部分患者患有腕管综合征等［4, 5, 6］。ATTR-CA患者通常在50岁以上发病，确诊后平均生存时间为2~6年［3， 6, 7, 8］，其中ATTRm-CA中位生存期为2.5年，ATTRwt-CA为3.6年。大多数ATTR-CA患者死亡是心原性的，包括猝死和心衰［2, 3， 6, 7, 8］。ATTR-CA全球发病情况尚不确定，日本的数据显示ATTRm-CA年患病率为2.4~2.9/百万人，ATTRwt-CA年患病率为70.3~86.1/百万人［9］。目前尚缺乏中国ATTR-CA的流行病学数据，国内主要是个案报道和尸检病理研究。
ATTR的治疗方法包括肝移植以及小分子TTR四聚体稳定剂、小干扰RNA以及反义寡核苷酸等药物。其中针对ATTR-CA证据较为明确的药物仅有氯苯唑酸［3］，该药已获批用于治疗ATTR-PN及ATTR-CA，且是目前唯一获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧盟批准用于治疗ATTR-CA的药物。本文将针对氯苯唑酸的作用机制及其在ATTR-CA的临床应用进行总结。
1.氯苯唑酸的作用机制：20世纪90年代开始，原位肝移植成为治疗ATTR-PN的有效方式，然而较高的围手术期死亡率（高达10%）、缺乏供体和长期免疫抑制治疗等问题限制了其的应用［10］。稳定TTR四聚体等药物治疗开始被关注。TTR单体亚基折叠并在细胞内质网内组装成四聚体，四聚体具有2个不同的二聚体-二聚体接口，其中稳定性较低者构成2个高度保守的甲状腺素（T4）结合位点［11, 12］。体外生物物理研究表明，四聚体TTR蛋白不形成淀粉样纤维，但如果解离成二聚体并随之迅速解离成折叠单体后会形成淀粉样纤维。因此，四聚体的解离被认为是TTR淀粉样蛋白形成的限速步骤，能稳定TTR四聚体的物质可有效治疗ATTR。其中，氯苯唑酸可以高亲和力、选择性地结合TTR蛋白的T4位点，为剂量依赖的二聚体-二聚体接口稳定剂［12］，防止TTR解离成单体从而抑制淀粉样蛋白形成的级联反应，延缓ATTR病程进展［13, 14, 15］。
2.氯苯唑酸的药理学性质：临床前体内和体外实验均证明，氯苯唑酸具有良好的口服生物利用度和低毒性，可选择性结合血浆中的TTR，亲和力高。氯苯唑酸既能稳定野生型TTR，也能稳定致病突变型的TTR四聚体，包括最常见的Val30Met和Val122Ile突变体［14］。该药可以剂量依赖性的方式降低四聚体的解离速率，发挥蛋白稳定作用［12， 14］。
氯苯唑酸葡甲胺胶囊（20 mg/粒），推荐用于治疗ATTR-CA的剂量为每日80 mg。而为方便患者用药，研制了新剂型氯苯唑酸游离酸胶囊61 mg/粒，推荐每日口服1粒。研究表明氯苯唑酸游离酸胶囊61 mg与氯苯唑酸葡甲胺胶囊80 mg具有生物等效性（90%CI 80%~125%），两种药物稳态血浆浓度-时间曲线的峰值和曲线下面积相当［16］。
二、氯苯唑酸治疗ATTR-CA有效性及安全性的临床研究
氯苯唑酸的Ⅱ期临床研究FX1B-201及Ⅲ期临床研究ATTR-ACT，证实了其治疗ATTR-CA患者的有效性和安全性［3， 7］。
1.氯苯唑酸治疗ATTR-CA的Ⅱ期临床研究：FX1B-201研究为一项开放标签的Ⅱ期单臂研究［7］， 旨在评估氯苯唑酸葡甲胺胶囊20 mg每日1次治疗ATTR-CA患者后第6周以及6、12个月时TTR四聚体稳定性、疾病进展和药物安全性。研究纳入了31例ATTRwt-CA患者（中位年龄76.7岁，男性占93.5%，伴轻至中度心衰）。主要研究终点为第6周TTR蛋白稳定性，结果显示96.8%的患者达到了该终点。治疗12个月时仍有89.3%的患者TTR稳定，15例出现临床进展（死亡、心衰、心房颤动或晕厥等），71.4%的患者维持基线时的心功能分级。尽管有7例患者出现腹泻，但耐受性总体良好。FX1B-201与另一项观察性研究的事后比较分析表明，使用氯苯唑酸治疗的ATTRwt-CA和Val122Ile突变患者生存时间较未使用患者长［17］。2.氯苯唑酸治疗ATTR-CA的Ⅲ期临床研究：ATTR-ACT研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究［3］，共入组了441例ATTRm-CA和ATTRwt-CA患者，评估氯苯唑酸80 mg、20 mg或安慰剂治疗30个月后患者的全因死亡风险及心血管相关住院率。结果显示，氯苯唑酸可显著降低入选患者的全因死亡率（HR=0.70，95%CI 0.51~0.96，P=0.025 9）和心血管相关住院率（RR=0.68，95%CI 0.56~0.81，P<0.000 1）。与安慰剂组比较，氯苯唑酸治疗组患者治疗期间不良事件的发生率和类型无明显不同，特别是大家关注的一些常见不良反应，如血常规、肝肾功或心电图的异常改变等并未发生。不良事件通常是轻至中度，且因此导致的永久停药在氯苯唑酸组（20.1%）较安慰剂组（26.0%）更为少见。ATTR-ACT研究中关于疗效的结果是基于氯苯唑酸80 mg组和20 mg组合并的数据与安慰剂组的比较，不能体现特定剂量的效果，因此该研究预设了剂量亚组分析。结果显示与安慰剂组比较，氯苯唑酸80 mg组患者的全因死亡率、心血管相关住院率及其复合终点事件发生率均较低，氯苯唑酸20 mg组患者全因死亡率虽然不低，但全因死亡和心血管相关住院的复合终点发生率较低［3， 15］。此外，次要终点中，两个剂量氯苯唑酸组患者 6 min步行距离（6-minute walk distance，6MWD）和生活质量评分［堪萨斯城心肌病患者生活质量量表（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）评分］的降低均较安慰剂组少。安全性评估结果显示，两个剂量组间不良事件发生率相似［3］。基于ATTR-ACT研究结果，氯苯唑酸分别于2019年和2020年相继由FDA和欧盟批准用于治疗ATTR-CA。ATTR-ACT研究事后分析比较了氯苯唑酸对于ATTRm-CA和ATTRwt-CA亚组患者的疗效，结果发现氯苯唑酸可分别使ATTRm-CA和ATTRwt-CA患者的全因死亡率降低31.0%和29.4%，两组患者的6MWD和生活质量评分的下降幅度也相当［18］。值得注意的是，纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能Ⅰ/Ⅱ级的ATTRm-CA和ATTRwt-CA患者其全因病死率分别降低了41.6%和43.4%，明显优于NYHA心功能Ⅲ级的ATTRm-CA和ATTRwt-CA患者（病死率分别降低了20.5%和11.6%）［18］。该研究结果进一步证实了氯苯唑酸的疗效，并强调了早期诊断和干预的重要性。氯苯唑酸已获批上市用于治疗ATTR-PN多年，其安全性已被充分证明［19, 20, 21］。研究显示氯苯唑酸治疗可改善ATTR-CA患者体内TTR蛋白稳定性和心功能，可降低其病死率和心血管相关住院率，且不良事件较少［3， 15］。由于肝移植对ATTRm-CA和野生型ATTR患者疗效不佳，因此氯苯唑酸是目前唯一可改善ATTR-CA患者预后的药物［15］。3.仍在开展的临床研究：除上述疗效与安全性研究外，目前仍在进行的氯苯唑酸相关临床研究包括长期安全性研究（临床试验注册号NCT02791230）和在无症状的ATTR基因携带者体内监测ATTR低聚物的研究（临床试验注册号NCT03431896）等。这些研究的结果将为氯苯唑酸的临床应用提供更多的参考。
1.氯苯唑酸的上市情况：氯苯唑酸是目前全球第一个也是唯一一个获批用于治疗ATTR-CA的药物。2020年2月5日，中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准氯苯唑酸葡甲胺胶囊（20 mg/粒，商品名Vyndaquel）上市用于治疗ATTR-PN，2020年10月批准氯苯唑酸游离酸胶囊（61 mg/粒，商品名Vyndamax）上市用于治疗ATTR-CA。
2. 氯苯唑酸在相关指南和共识中的地位：临床研究证明氯苯唑酸治疗ATTR安全、有效，且具有良好的口服生物利用度［12］。在ATTR-PN的临床管理中，氯苯唑酸的应用备受关注。2013年日本的《转甲状腺素蛋白淀粉样变临床医生指南》指出，氯苯唑酸可用于Ⅰ期ATTR-PN患者［22］。2018年巴西发表的《转甲状腺素家族性淀粉样变多发神经病的诊断、管理和治疗专家共识》认为氯苯唑酸与肝移植是巴西仅有的可缓解ATTR-PN的治疗方法［23］。基于ATTR-ACT研究结果，氯苯唑酸不仅获批用于治疗ATTR-CA，还被纳入《2019欧洲心脏病学会心衰协会专家共识》，相关意见指出对于心衰患者，如确诊为ATTR（遗传型和野生型）所致，应考虑使用氯苯唑酸进行治疗［24］。3. 氯苯唑酸临床应用的注意事项：（1）不良反应：氯苯唑酸已被批准用于ATTR-PN治疗近10年，因此相关的安全性数据较多，这些数据主要来自临床试验、注册登记研究和上市后监测。临床试验结果显示，服用氯苯唑酸的患者不良事件并不多于安慰剂组，最常见的是腹泻、泌尿系感染和流行性感冒（不一定与药物相关），安慰剂组则为头痛、腹泻和神经痛［3］。大型注册登记研究结果显示，服用氯苯唑酸的ATTR-PN患者中37.8%报告有不良事件，最多见的是泌尿系感染，无腹泻等不良事件［21］。上市后监测没有发现新的不良反应［25］，特别是超敏反应和肝毒性。在ATTR-ACT研究中，与安慰剂组比较，服用氯苯唑酸的ATTR-CA患者并未显示出更多治疗相关不良事件，血常规和肝肾功能指标二者差异亦无统计学意义［5］。之前在ATTR-PN患者中报道的胃肠道（包括腹泻、便秘、恶心）和泌尿系感染的不良事件反而低于安慰剂组。目前数据显示服用氯苯唑酸安全且耐受性好。（2）药物相互作用：体外实验显示氯苯唑酸可抑制乳腺癌耐药蛋白，使用80 mg氯苯唑酸葡甲胺胶囊或61 mg氯苯唑酸游离酸胶囊后，可能增加该蛋白转运体底物（如甲氨蝶呤、瑞舒伐他汀、伊马替尼）的暴露量，此时可能需要对底物剂量进行相应的调整。（3）应用注意事项：目前推荐治疗ATTR-CA的剂量是氯苯唑酸葡甲胺胶囊80 mg或氯苯唑酸游离酸胶囊61 mg，每日1次，整粒吞服，不能切分。老年和轻中度肝肾功异常患者无需减量。由于缺乏相应数据，不推荐用于妊娠、哺乳女性和儿童。服用氯苯唑酸的女性患者应避孕。总之，ATTR为罕见病且病死率高，临床研究表明TTR稳定药物氯苯唑酸可降低ATTR-CA患者全因死亡率和心血管相关住院率，长期应用安全且耐受性良好。目前，氯苯唑酸已在中国获批上市用于治疗ATTR-PN和ATTR-CA。该药物进入中国后还需进一步进行安全性和有效性的临床研究，应注意积累临床经验，从而改善中国ATTR-PN和ATTR-CA患者的诊疗和预后。
