Nature：揭示癌症释放乳酸来喂食调节性T细胞，从而逃避免疫系统攻击
在一项新的研究中，来自美国匹兹堡大学和约翰霍普金斯大学医学院的研究人员展示了称为肿瘤微环境（tumor microenvironment）的肿瘤周围区域中的化学物如何暗中破坏免疫系统并使癌症逃避攻击。这些发现表明一种现有的药物可能能够增强癌症免疫疗法。相关研究结果于2021年2月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Metabolic support of tumour-infiltrating regulatory T cells by lactic acid”。论文通讯作者为匹兹堡大学医学中心希尔曼癌症中心免疫学副教授Greg Delgoffe博士。
图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-020-03045-2。
在这项新的研究中，通过破坏肿瘤微环境对小鼠免疫细胞的影响，这些研究人员能够缩小肿瘤，延长生存期，提高对免疫疗法的敏感性。
Delgoffe说，“大多数人对免疫疗法没有反应。原因是我们并没有真正了解免疫系统在这种改变的肿瘤微环境中是如何受到调节的。”
免疫系统由多种细胞组成，其中最主要的是T细胞。一类称为杀伤性T细胞的T细胞可以对抗入侵者，如病毒、细菌，甚至癌症。另一类T细胞称为调节性T细胞（Treg）通过充当人体细胞的保护者来对抗杀伤性T细胞。Treg细胞对于预防I型糖尿病、克罗恩病和多发性硬化症等自身免疫疾病非常重要，这是因为在自身免疫疾病中，过度活跃的杀伤性T细胞会攻击身体的健康组织。
为了让所有这些不同的免疫细胞发挥它们的功能，它们需要产生能量。Delgoffe的研究团队研究了这些不同类型的T细胞如何有不同的胃口，以及肿瘤---它们的胃口很大---如何与浸润的免疫细胞竞争营养物。这些研究人员发现，杀伤性T细胞和Treg细胞具有非常不同的胃口，而癌细胞利用了这一点。
Delgoffe说，“癌症知晓整个情形。癌细胞不仅会让杀死它们的T细胞挨饿，实际上还会喂食这些会保护它们的Treg细胞。”
简而言之，Delgoffe团队发现，肿瘤吞噬了其附近所有重要的营养物，而这些营养物是杀伤性T细胞进行攻击所需要的。此外，它们还排出乳酸，为Treg细胞提供食物，使它们能够站岗。Treg细胞可以利用一种叫做MCT1的蛋白，将乳酸转化为能量，所以与肿瘤接触是这些免疫细胞获得营养的好方法。Delgoffe说，“还有什么比食物更好的方式来招募细胞呢？”
随后通过使用患有黑色素瘤的小鼠，这些研究人员发现，沉默编码MCT1蛋白的基因会导致肿瘤生长减缓。这些小鼠的寿命也更长。
Delgoffe说，“我们让Treg细胞挨饿。当Treg细胞不被肿瘤维持时，杀伤性T细胞可以进来杀死癌症。”
重要的是，当Delgoffe团队将MCT1抑制与免疫疗法相结合时，抗癌效果比单独使用任何一种策略都要强。
临床上，使用抑制MCT1的药物也可能达到同样的效果，其中的一种药物目前正在晚期淋巴瘤患者中进行测试，而且似乎耐受性良好。
参考资料：
1.McLane J. Watson et al. Metabolic support of tumour-infiltrating regulatory T cells by lactic acid. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-020-03045-2.
2.Cancer Tricks Immune Cells, Immunotherapy Can Take Advantage
https://www.pittwire.pitt.edu/news/cancer-tricks-immune-cells-immunotherapy-can-take-advantage
3.A Phase I Trial of AZD3965 in Patients With Advanced Cancer
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01791595