【专题笔谈】2020年心力衰竭药物治疗进展
本文刊于：中华心血管病杂志,2021,49(4) : 305-310
作者：何山 何欣悦 高仕奇 张抒扬
单位：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科
摘要
心力衰竭（心衰）患者住院率高、预后不良，是心血管病领域备受关注的严重临床综合征。近年来涌现出一批新型的治疗心衰的药物，改变着心衰药物治疗的模式。沙库巴曲缬沙坦已成为心衰治疗的基石，院内早期应用可减少心衰患者近期心血管不良事件，长期应用可维持甚至逆转心室重构，射血分数保留的心衰患者亦具有潜在获益。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂具有心血管保护作用，具有降低心衰患者糖尿病发病率、延缓糖尿病肾病进展、减少心血管事件发生等多重获益。在心衰标准治疗基础上加用新型可溶性鸟苷酸环化酶激动剂维利西呱可进一步降低不良事件的发生率，是心衰药物治疗的重要补充。心肌肌球蛋白抑制剂马瓦卡坦可通过降低心肌收缩力改善肥厚型心肌病患者心功能，有望改写其治疗模式。
脑啡肽酶抑制剂可通过抑制脑啡肽酶水平提高脑啡肽浓度，因此对心衰有良好的治疗作用。但是，单独应用脑啡肽酶抑制剂会使肾上腺髓质素、缓激肽、血管紧张素Ⅱ和内皮素Ⅰ浓度升高，以致血管收缩和舒张效果互相抵消。沙库巴曲缬沙坦通过将血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）与脑啡肽酶抑制剂整合到一起解决了这一问题。
2014年 PARADIGM-HF研究证实了沙库巴曲缬沙坦在慢性射血分数降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者中的疗效，并获批用于治疗 HFrEF，该研究发现对于左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）<40%的 HFrEF 患者，沙库巴曲缬沙坦是目前唯一生存获益阳性的药物［2］。2018 年 PIONEER-HF研究结果表明，住院的急性失代偿性心衰（acute decompensated heart failure，ADHF）患者血流动力学稳定后，院内使用沙库巴曲缬沙坦作为起始治疗药物较依那普利获益更多［3］。2019年欧洲心脏病学会（ESC）公布的PIONEER-HF亚组分析显示，与依那普利组比较，沙库巴曲缬沙坦组患者的血 N末端B型利钠肽原（NT-proBNP） 水平8 周降幅更大，达28%。PARADIGM-HF［3］和PARAGON-HF［4］研究表明，沙库巴曲缬沙坦可大幅降低纽约心脏协会（NYHA）心功能Ⅱ~Ⅳ级且 LVEF<40%心衰患者心衰住院和心血管死亡事件的风险。REALITY-HF是一项在中国开展的多中心回顾性研究，共纳入604例接受沙库巴曲缬沙坦治疗的HFrEF患者，研究结果显示6个月内患者NT-proBNP水平降低34.5%，LVEF较基线上升6.85%，且不增加高钾血症、肾功能损伤的风险，该研究进一步验证了沙库巴曲缬沙坦对国人的有效性及安全性，进一步表明沙库巴曲缬沙坦可用于初诊HFrEF 患者的院内起始治疗。
沙库巴曲缬沙坦用于治疗射血分数保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）也在日益推进。2020 年 PARAGON-HF 研究关于HFpEF患者事后分析的结果显示，沙库巴曲缬沙坦组中LVEF≥45%心衰患者的主要终点事件风险低了13%，而以往关于ARB 的研究并未在此类患者中出现阳性结果，同时亚组分析表明在女性以及 LVEF 45%~57%的患者中沙库巴曲缬沙坦可使终点事件发生率显著下降［5］。2020年 PARAGON-HF一项关于 HFpEF 患者的多中心、随机、双盲试验，将HFpEF 患者按 1∶1 分配至沙库巴曲缬沙坦和缬沙坦组，分析反映细胞外基质稳态的生物标志物的变化及其与主要终点的关联，研究发现48 周内，相比于对照组，沙库巴曲缬沙坦组患者基质金属蛋白酶抑制剂 1（TIMP-1）和可溶性 ST2 （sST2）较缬沙坦组低，Ⅰ 型胶原蛋白 C 末端肽（CITP）较缬沙坦组高，研究者认为sST2降低反映了胶原合成减少，而TIMP-1降低导致基质金属蛋白酶活性增加引起胶原降解产物 CITP升高，研究结果还显示以上标志物中TIMP-1与主要终点的联系最为紧密，HFpEF慢性病理状态下胶原转化处于稳定高水平，导致心室重构和纤维化，该研究认为沙库巴曲缬沙坦的抗纤维化作用可使HFpEF 患者获益［6］。2020年一项关于PARADIGM-HF和PARAGON-HF的事后分析显示当LVEF<60%时，沙库巴曲缬沙坦可使患者的主要终点发生率降低50%，而LVEF>60%则效果不明显［5］。基于上述多项研究及2020年公布的REALITY-HF研究［7］的中期结果，2020年国内发布的《舒张性心力衰竭诊断和治疗专家共识》推荐收缩性心衰合并心室舒张功能障碍患者应用沙库巴曲缬沙坦，其可减少心衰住院率和心血管死亡风险［8］；2020年美国食品药品监督管理局（FDA）专家委员会同意沙库巴曲缬沙坦用于治疗HFpEF，有望于2021年正式获批。
总之，沙库巴曲缬沙坦最新证据的发布更新了人们对心衰治疗的认知、开阔了视野。临床医师应积极地把将这些研究结果引入临床实践：第一，基于PARADIGM、PIONEER、TRANSITION等研究［9］的充分证据，中国、欧洲、美国等国内外指南均推荐沙库巴曲缬沙坦作为HFrEF的治疗基石（Ⅰ类）；第二，对于新诊断心衰患者和住院心衰患者即可起始沙库巴曲缬沙坦一线治疗；第三，在患者耐受的情况下，逐步滴定靶剂量，并维持长期治疗，以期逆转心脏重构；第四，沙库巴曲缬沙坦对HFpEF治疗获益证据日益充分。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）是肾脏近端小管S1和S2段低亲和性、高容量的转运蛋白，正常情况下可重吸收约97%的滤过葡萄糖，抑制其功能可有效调整血容量降低心脏前负荷，改善心室重构。
过去20年中，尽管针对2型糖尿病的治疗取得了重大进展，但心血管病仍然是2型糖尿病患者主要死亡原因。既往大型临床研究结果显示，尽管强化降糖治理可带来微血管获益，但心血管结局并无明显改善。而近年开展的关于SGLT2i的临床试验——EMPA-REG OUTCOME［10］、CANVAS ［11］、DECLARE-TIMI58［12］、CREDENCE［13］和DAPA-HF［14］，研究结果显示SGLT2i可降低2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或糖尿病肾病（DKD）患者主要不良心血管事件（MACE）的发生率，主要是可以降低心衰住院率和心血管死亡，而心肌梗死和卒中的发生率无明显降低。此外，GLP-1RA的心血管结局研究（cardiovascular outcome trials，CVOT）发现，利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽可以降低2型糖尿病合并ASCVD患者MACE的发生率，改善肾脏复合终点。
2020年VERTIS-CV试验［15］，研究人员通过肾脏病严重程度参数对患者进行分层，对埃格列净治疗效果进行了探索，共纳入8 246例合并ASCVD的糖尿病患者，发现与安慰剂比较，埃格列净治疗组患者心衰住院率较低，蛋白尿患者的尿白蛋白/肌酐比较低，且中重度肾病患者获益更为明显。2020年美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）发布的对DAPA-HF研究的最新分析发现，达格列净可减少首次和复发心衰住院事件［16］。DAPA-HF是一项国际多中心、平行、随机、双盲试验，共纳入4 744例LVEF<40%、NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级的HFrEF患者，主要终点事件为心血管死亡或心衰加重。研究发现合并空腹血糖或糖耐量受损的HFrEF患者，出现新发糖尿病其心血管死亡风险增加，由此认为对于不合并糖尿病的HFrEF患者，达格列净因可降低新发糖尿病风险从而减少不良心血管事件的发生。2020年ESC年会上公布了EMPEROR-Reduced研究的结果，该研究为一项双盲、安慰剂对照研究，共纳入3 730例NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级、LVEF≤40%的HFrEF患者，其中49.8%合并糖尿病，在指南推荐的标准化方案治疗的基础上给予恩格列净或安慰剂，主要复合终点为心血管死亡或因心衰住院。研究结果显示，标准治疗基础上加用恩格列净可降低HFrEF患者的主要终点事件发生率，与是否合并糖尿病无关，并具有降低肾小球滤过率下降速度和肾脏严重不良事件的肾脏保护作用［17］。以上研究证实，无论HFrEF患者是否合并糖尿病，起始SGLT2i治疗均可带来降低心血管和肾脏不良事件的双重获益。
2020年美国心脏协会（AHA）年会上公布了关于索格列净的SOLOIST-WHF研究结果［18］。该研究针对失代偿性心衰患者何时启用SGLT2i治疗及其安全性进行了探索，共纳入1 222例合并2型糖尿病且接受利尿剂治疗的因心衰住院的患者，主要终点为心血管死亡、因心衰急诊或住院。研究结果显示索格列净组患者主要终点发生率及心血管死亡率分别较安慰剂组低33%、16%，索格列净的不良反应主要包括腹泻和低血糖。该研究认为在出院前或出院短时间内起始索格列净治疗可带来获益。
尽管目前已有数十项确证HFrEF患者接受SGLT2i治疗获益的临床试验，但对于SGLT2i减少心衰患者MACE发生的机制尚不十分明确，2020年AHA年会上发布的SUGER-DM-HF研究是第一项探究SGLT2i在心衰治疗方面作用机制的临床试验。该试验是是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入105例LVEF≤40%、合并糖尿病或处于糖尿病前期的HFrEF患者，随机分配至恩格列净组或安慰剂组，主要终点为36周内心脏磁共振成像（CMR）参数，包括以体表面积标化的左心室收缩末期容积（left ventricular end systolic volume，LVESV）和左心室整体纵向应变（left ventricular global longitudinal strain，LVGLS）。研究结果显示，恩格列净可减小合并糖尿病或糖尿病前期的HFrEF患者的标化LVESV，但对LVGLS无改善［19］。在非糖尿病心衰患者中，恩格列净也可发挥类似的作用，2020年发布的SUGER-DM-HF研究共纳入105例糖尿病或处于糖尿病前期的HFrEF患者，研究的主要复合终点是36周内左心室收缩末期容积指数（left ventricular end-systolic volume，LVESVi，以体表面积作为标化）变化与LVGLS（CMR评估）。研究结果显示，与安慰剂组比较恩格列净组患者的LVESVi降幅度更大，NT-proBNP也有改善，而LVGLS无明显区别［20］。
基于目前已完成的CVOT研究结果，在我国已获批的GLP-1RA中利拉鲁肽和度拉糖肽显示出了心血管保护作用，而利司那肽和艾塞那肽的心血管效应则为中性，贝那鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽目前尚缺乏CVOT研究数据。REWIND研究表明，度拉糖肽可使患者的3P-MACE（心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中）风险降低，在合并脑血管病或心血管高危因素患者中，度拉糖肽均能带来3P-MACE获益［21］，首次提供了GLP-1 RA对于2型糖尿病患者心血管病一级和二级预防的证据。另外，REWIND研究终点事件年发生率较低，提示纳入人群发生心血管病的风险较低，需要达到所需事件数的时间也较长，中位随访时间为5.4年，这也为验证度拉糖肽的长期安全性提供了基础。近年来的LEADER［22］、SUSTAIN-6［23］、REWIND［21］、HARMONY［24］、ELIXA［25］和PIONEER-6［26］研究均提示GLP-1RA可带来心血管获益。
《2020 ACC应用新型降糖药物降低2型糖尿病患者心血管风险决策路径专家共识》指出，除2型糖尿病合并ASCVD之外，心衰、DKD或其他ASCVD高危因素也应考虑使用SGLT2i或GLP-1RA［27］。目前对于SGLT2i和GLP-1RA的临床应用仍有许多问题有待解决，如同时使用SGLT2i和GLP-1RA的风险和获益，联合使用对主要结局发生是否有影响；2型糖尿病合并ASCVD患者是否可首选SGLT2i或GLP-1RA起始治疗；对于无DKD或ASCVD但存在高风险的患者SGLT2i的治疗效果；如何在抗血小板和抗凝治疗、抗炎治疗以及SGLT2i和GLP-1RA中选择降低MACE风险的治疗方案。另一方面，尽管目前SGLT2i已被FDA批准用于HFrEF的治疗，但SGLT2i治疗HFpEF的效果尚需进一步确证，目前正在开展的相关研究包括DELIVER和EMPEROR-Preserved研究，SGLT2i的临床应用范围能否进一步扩展值得期待。
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