“迈迈”病理周读笔记第十五期 | 女性生殖道肿瘤诊断免疫组化指标（一）

前言：女性生殖道器官的各个部位几乎均可发生恶性肿瘤，其中以宫颈癌最为多见，其他还有子宫内膜癌、恶性卵巢肿瘤等。随着传统标记物研究的深入以及新标记物的不断发现，免疫组化在女性生殖道肿瘤病理诊断中扮演着越来越重要的角色，我们将这部分内容进行简要梳理，共分为两期进行介绍，希望对病理同仁的诊断工作有所助益。

表1. 外阴及阴道肿瘤常用免疫组化指标

(点击可查看大图)表2. 子宫颈肿瘤常用免疫组化指标

(点击可查看大图)备注：Pax-2一般表达于良性增生的宫颈管腺体；腺性成分中CK7阳性；鳞状成分中CK5/6、CK14阳性。表3. 子宫体肿瘤常用免疫组化指标

(点击可查看大图)备注：黏液型子宫内膜样腺癌时，CDX-2可为阳性；p16和p53阳性一般仅见于平滑肌肉瘤；胎盘部位结节及胎盘部位过度反应中的Ki-67增殖指数<1%，绒毛膜癌中Ki-67增殖指数>50%。表4. 输卵管及子宫韧带肿瘤的常用免疫组化指标

备注：在浆液性输卵管上皮内癌中弥漫性表达，但正常输卵管黏膜中仅有少数散在细胞表达。部分指标详解1p16阳性表达模式：细胞核/细胞质推荐阳性质控组织：子宫颈鳞状细胞癌p16是由p16INK4a基因编码的肿瘤抑制蛋白，功能为抑制参与细胞周期调节和进展的细胞周期蛋白依赖性激酶。p16在很多恶性病变的发生机制中都有作用。p16的表达受Rb基因调控，而Rb基因又受HPV基因中的E7癌基因影响，所以多个不同部位（如外阴、阴道、宫颈、口咽部）的HPV相关上皮内非典型增生、鳞状细胞癌中都有p16的过表达。常规免疫组化检测中，p16呈胞质及细胞核的着色，且着色强度与HPV感染及相关非典型增生的程度有关。同时p16在子宫浆液性癌也是高表达，在浆液性输卵管上皮内癌（serous tubal intraepithelial carcinoma，STIC）的鉴别中也是一个有用标记。

图1. 浆液性输卵管上皮内癌，HE染色切片中可见输卵管上皮具有显著异型性；连续切片免疫组化检测，这些细胞p53呈细胞核强阳性着色，Ki-67增殖指数约15%。p16也有助于非典型脂肪瘤样肿瘤（高分化脂肪肉瘤）或其他脂肪肉瘤与良性脂肪源性肿瘤的鉴别，前者p16阳性而后者并不表达p16。2Pax-8Pax-8是一种与胎儿脑、眼、甲状腺、肾脏、上尿路系统、苗勒源性器官发育有关的转录因子；详见肾脏与尿路肿瘤相关章节。3HNF1β肝细胞核因子1β（Hepatocyte nuclear factor 1β，HNF1β）是肝细胞核因子家族成员之一，调节肝细胞和胆道系统细胞的生长及分化。不同类型肝细胞核因子的表达并不局限于肝脏，也可见于胰腺、肾脏、前列腺、女性生殖系统等其他器官。实际工作中，HNF1β免疫组化用于鉴别不同类型的卵巢癌和子宫内膜癌。细胞核强阳性表达HNF1β是子宫内膜和卵巢透明细胞癌的特征，但在伴透明细胞表现的反应性病变（如透明细胞化生、Arias-Stella反应）中一般是阴性。需要注意的是，HNF1β弱至中等程度的表达也可见于其他类型的子宫内膜癌和卵巢癌，如子宫内膜样癌、浆液性癌。另外，其他不同来源的癌也可能出现HNF1β不同程度的表达，如结直肠、胰胆管、前列腺、肾细胞癌等。4PTENPTEN是一种广泛表达于哺乳动物细胞的酶，其功能与凋亡调节有关。突变导致PTEN基因失活，导致凋亡级联反应受抑制、细胞增生增强。PTEN的失活突变常见于多种人体肿瘤，如泌尿生殖道、乳腺、肺的癌以及恶性黑色素瘤、神经胶质瘤。PTEN免疫组化着色模式（胞质着色）可以很简单的检出该酶的缺失。PTEN表达缺失可见于30-50%的子宫内膜癌、约25%的伴非典型复杂增生子宫内膜，这表明PTEN表达缺失并不是恶性转化的特异性标记。正常增生期子宫内膜一般为PTEN强阳性表达。PTEN的表达缺失还可见于部分卵巢的子宫内膜样癌（约20%）、高级别浆液性癌、透明细胞癌。Gleason分级较高的前列腺癌中，也有部分会有PTEN表达缺失。PTEN突变还可见于原发胶质母细胞瘤，但罕见于继发性胶质母细胞瘤。5类固醇激素受体ER和PR相关细节，可参阅乳腺肿瘤相关章节。子宫内膜的腺癌和浆液性癌均为性激素依赖性肿瘤，因此均可表达ER、PR。子宫肌层也是类固醇激素的靶向组织，因此大部分子宫平滑肌瘤、平滑肌肉瘤也表达ER或PR或二者均阳性。这一点可用于子宫平滑肌肉瘤和软组织平滑肌肉瘤的鉴别。子宫颈的鳞状细胞癌、腺癌一般并不表达这两种受体。1迈迈：“p16与HPV感染所致宫颈癌密切相关，亦可辅助浆液性癌与其他类型肿瘤的鉴别诊断，在高级别病变诊断中，p16的表达与组织学诊断标准相似，能提高病理医生诊断的准确性，更准确预测高级别病变的风险。而现有研究发现Pax-8在肾、膀胱和甲状腺肿瘤的一些亚型及卵巢恶性肿瘤中表达，在乳腺癌、肺癌和恶性间皮瘤等多数上皮肿瘤中不表达。因此，Pax-8可作为判断肿瘤原发部位和肿瘤鉴别诊断的有效标记物。此外，相比子宫浆液性癌，高级别子宫内膜样癌常见PTEN表达缺失，因而可用于子宫浆液性癌与内膜样癌的鉴别诊断。而HNF1β是良好的卵巢透明细胞癌指标，亦可作为睾丸生殖细胞肿瘤的标记物，连用Glypican-3 可用于区分卵黄瘤与其他生殖细胞肿瘤。”抗体名称克隆号阳性对照阳性部位p16*MX007宫颈鳞癌、扁桃体胞核/胞质Pax-8*MX062肾透明细胞癌、输卵管胞核PTEN6H2.1前列腺增生胞核HNF1β*MX092肾透明细胞癌、阑尾胞核*标为迈新克隆产品