熟悉的“陌生人”，肝素逆转剂—鱼精蛋白

鱼精蛋白是FDA唯一批准的肝素拮抗剂，自从1937年被发现以来便在外科手术中发挥了不可替代的作用。它最常用于中和体外循环分离后的肝素抗凝作用，以降低术后的出血风险。在透析、侵入性血管手术和急性缺血性卒中等情况下，鱼精蛋白也被用来逆转肝素的抗凝作用。虽然鱼精蛋白已是一个众所周知的“老药”，但对于很少会使用的非循环科室来说，它却很陌生。因此，我们有必要认识这位熟悉的“陌生人”。

一、鱼精蛋白是如何中和肝素的？

鱼精蛋白是一种多聚强碱性阳离子肽，由大约32个氨基酸组成，富含精氨酸。它通过静电结合的方式将其阳离子精氨酸基团与阴离子肝素以1:1的比例结合，从而达到中和肝素的作用。与此同时，鱼精蛋白与肝素的结合使抗凝血酶-肝素复合物解离，恢复原抗凝血酶的活性。

二、鱼精蛋白的药代动力学特点

静脉注射后鱼精蛋白0.5~1分钟即能发挥止血效能，作用持续时间约2小时，半衰期与用量相关，用量越大，半衰期越长。研究显示，在没有肝素的情况下，健康志愿者接受0.5 mg/kg硫酸鱼精蛋白静脉输注（输注时间超过10 min），通过高效液相色谱法测定，半衰期相对较短，约为10 min。在进行心脏手术体外循环(CPB)的患者中，在存在肝素的情况下注射硫酸鱼精蛋白250 mg（输注超过5 min），平均半衰期为4.5 min（1.9-18 min）。关于鱼精蛋白-肝素复合物的代谢知之甚少，动物研究发现鱼精蛋白由肾脏代谢和排泄，而其复合物在肝脏中代谢。

三、鱼精蛋白的临床应用

1. 给药方式：通过静脉注射给药，无需进一步稀释即可注射。但是，如果需要进一步稀释，可以使用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液。

2. 使用剂量：用量与最后1次肝素使用量相当（1 mg 硫酸鱼精蛋白可中和100 单位肝素），每次的用量不超过50 mg为宜。2小时内不宜超过100 mg。由于静脉用肝素的半衰期相对较短（30~60分钟），硫酸鱼精蛋白的剂量可通过需要逆转抗凝作用时估计血浆中残留的肝素量来计算。如果肝素是通过皮下注射给予，可能需要重复给予小剂量鱼精蛋白，这是因为皮下给药时肝素吸收时间延长。

3. 输注速度：缓慢静注，一般以每分钟0.5 ml（5 mg）的速度静注，在10分钟内注入量以不超过50 mg为度。

4. 与对普通肝素的作用不同，鱼精蛋白不能完全消除低分子肝素的抗Ⅹa因子活性，但可以中和分子量较大的肝素片段，而这些片段最有可能导致出血。使用鱼精蛋白中和低分子肝素时，应考虑距离使用低分子肝素的时间，酌情减少鱼精蛋白的剂量。

5. 除了中和肝素的作用外，鱼精蛋白本身也具有一定的抗凝血特性。它通过干扰血小板功能和凝血因子的产生与激活，并增强血栓溶解而发挥抗凝血作用。

因此，在临床中我们需要把握好鱼精蛋白的使用，这不仅取决于肝素类药物的使用剂量，而且还需要对肝素类药物的最后使用时间、药物的半衰期、患者的肾功能等进行综合评估。

四、鱼精蛋白的不良反应

在鱼精蛋白逆转肝素抗凝作用的同时，也带来很多不良反应。近年的一些文献报道，鱼精蛋白不良反应的发生率为2.7%~5.8%。中度、重度反应者死亡率为20.0%，严重毒性反应死亡率可达到70.0%。鱼精蛋白的不良反应包括：恶心、呕吐、短暂的面部潮红伴湿热感、疲倦、血压下降、心动过缓和呼吸困难等。报告的严重不良反应包括：过敏反应导致的严重呼吸窘迫、循环衰竭和毛细血管渗漏；过敏反应伴随循环衰竭、毛细血管渗漏及非心源性肺水肿；急性肺动脉高压；严重、潜在的不可逆循环衰竭伴心肌衰竭和心输出量减少；在接受心脏手术并行心肺旁路术的患者中，报告了与鱼精蛋白相关的高蛋白血症、非心源性肺水肿。

国外文献将鱼精蛋白的不良反应归结为以下三种类型：

Ⅰ型：快速给药型。当注射过快时可引起心肌抑制，外周血管阻力下降，引起低血压。是临床最常见的类型。

Ⅱ型：过敏反应型。可分为ⅡA型和ⅡB型两种。ⅡA型反应是由IgE介导的过敏性反应。通常在对鱼精蛋白致敏后发生，涉及肥大细胞和嗜碱性细胞脱颗粒继发的炎症反应。ⅡB型过敏反应是由于IgG-抗原复合物介导的和随后的补体活化激活的类过敏反应。临床表现为皮肤潮红、荨麻疹、黏膜和内脏水肿，支气管痉挛，外周血管阻力和血压下降。过敏反应的发生率从0.06%到10.7%不等，严重的过敏反应发生率约为0.13%。

Ⅲ型：严重肺血管收缩型，临床少见，除血压下降外，伴有肺血管收缩，肺动脉压升高，右室膨胀。在少量鱼精蛋白注射后便可即刻发生，之前可无鱼精蛋白接触史，对有肺动脉高压和肺循环异常者尤易发生，可能与病变的肺血管内皮合成前列腺素能力降低，而血栓素 A2 升高，导致肺血管收缩所致有关。

在国内，有文献将“延迟性非心源性肺水肿”列为不良反应的第Ⅳ型。

五、鱼精蛋白临床使用的注意事项

1. 识别高危风险的患者

（1）对鱼类过敏

（2）既往使用鱼精蛋白以及当前或既往使用含鱼精蛋白的药物（NPH胰岛素、鱼精蛋白锌胰岛素以及某些β受体阻滞剂）

（3）既往输精管切除术史

（4）严重的左心室功能不全

（5）术前肺动脉高压或肺血流动力学异常。

对于存在上述任何风险因素的患者，注射鱼精蛋白前应仔细权衡用药的风险与获益。注射前应做好抢救药品和物品的准备（如配备即用型血管升压药和复苏设备），以防发生严重的鱼精蛋白反应。预先给予糖皮质激素或抗组胺类药物仅对于Ⅱ型毒性反应有一定的预防作用，不能有效预防Ⅲ型毒性反应的发生。因此不主张常规预防性给药。

2. 药物的合理使用

（1）避免大剂量给药

（2）注射速度需缓慢

（3）选择合适的给药方式和给药途径：近年来，有文献研究了半量负荷+半量微量泵维持的输注法，结果显示改输注方式可弱化鱼精蛋白不良反应的强度且不增加出血的风险，此输注方法尚有待进一步研究。此外，也有文献对于行体外循环外科手术的患者提出了经主动脉根部或左房的给药方式。结果显示经主动脉根部给药可明显改善鱼精蛋白的不良反应, 其可能机理与该途径绕过肺循环、减少组胺释放而避免对心肌直接抑制作用有关。但由于主动脉压力过高, 穿刺给药后易引起出血, 甚至有形成夹层动脉瘤的可能。

关于这位熟悉的“陌生人”，您了解应该如何与它相处了吗？

参考文献：

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5. 赵乃康,覃兴龙等.心内直视手术中鱼精蛋白严重毒性反应的防治.检验医学与临床.2017.4(11),1079-01.

审稿：李金州

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