新方法 新药物：9文关注炎症性肠病诊疗新进展 | 热心肠日报
今天是第1762期日报。
Nature 子刊：肠道超声检测如何助力IBD的诊断及治疗？（评论）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]
① 即时检测中肠道超声检查（IUS）的标准方法：一个中高量程超声机，一个低频凸探头和一个高频探头；② 反映IBD疾病程度最重要的IUS参数是肠壁厚度，其次是彩色多普勒信号、肠壁层分层的丧失、炎性脂肪的增生等；③ IUS对活动期克罗恩病的检测准确性较高，在将来或可作为一种监测工具，优化治疗；④ IUS对克罗恩病回肠盲肠切除术后复发的检测灵敏度和特异度高，或是用于评估术后早期复发及术后早期优化治疗的有效工具。
Point-of-care intestinal ultrasonography in inflammatory bowel disease
01-27, doi: 10.1038/s41575-021-00418-4
【主编评语】肠道超声检查(Intestinal ultrasonography， IUS)是一种新兴的、无创的、高可及性和低成本的炎症性肠病横断面成像方法。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的评论文章，总结了即时检测过程中（point-of-care (POC) tests）IUS如何能够密切监测患者肠道疾病发展的，及目前IUS在临床应用中遇到的阻碍。在将来，IUS或可用于IBD疾病的及时监测、疾病治疗方案优化及术后复发的评估等。（@nana）
中山一院：基于小肠CTE的克罗恩病肠纤维化诊断模型
Gastroenterology[IF:17.373]
① 纳入167名进行了术前计算机断层扫描（CTE）和肠切除术的克罗恩病（CD）患者（共计212个肠道病变），建立了基于CTE的放射学模型（RM）；② 训练队列（98个肠道病变）建立的RM区分中重度和非轻度肠纤维化的ROC曲线下面积（AUC）为0.888，测试队列（分为3组，共114个病变）分别为0.816、0.724、0.750，结果稳定；③ RM对CD患者肠纤维化的预测结果优于放射科医生的视觉判断；④ 基于CT的RM可以对CD患者的肠纤维化进行准确的诊断。
Development and Validation of a Novel Computed-Tomography Enterography Radiomic Approach for Characterization of Intestinal Fibrosis in Crohn’s Disease
02-17, doi: 10.1053/j.gastro.2021.02.027
【主编评语】纤维狭窄是克罗恩病（CD）的严重并发症，准确描述并鉴别纤维化狭窄和炎症性狭窄是治疗CD患者的关键。血清标志物、内镜、超声、核磁等有助于诊断评估，但到目前为止，对于评估CD中肠道纤维化的最可靠的方法还没有达成共识。Gastroenterology发表来自中山大学第一附属医院的相关研究，建立基于小肠CTE的CD肠纤维化诊断模型，提高诊断准确性，对于临床决策的制定和病人管理意义重大，值得关注。（@迟卉）
Nature Reviews：回肠克罗恩病与结肠克罗恩病有何区别（综述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]
① 临床表现、流行病学数据、遗传学信息及肠道菌群的差异表明，应将回肠克罗恩病与结肠克罗恩病视为两种不同的克罗恩病亚型；② 爬行脂肪（肠系膜脂肪增生）包裹肠道炎症部位，仅在小肠克罗恩病（而非结肠克罗恩病）中存在；③ 基于遗传学风险评分的预测模型可区分回肠克罗恩病与结肠克罗恩病；④ 回肠克罗恩病的固有层中Th1及Th17细胞占主要地位，结肠克罗恩病的固有层中Th1细胞占主要地位；⑤ 仅有回肠症状的克罗恩病患者对生物制剂的应答较差。
Location is important: differentiation between ileal and colonic Crohn’s disease
03-12, doi: 10.1038/s41575-021-00424-6
【主编评语】克罗恩病可影响胃肠道的任一部分。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细对比了回肠克罗恩病与结肠克罗恩病在临床表现、流行病学、遗传学、肠道菌群、病程进展、治疗应答等方面的差异。（@szx）
克罗恩病中形成爬行脂肪的新机制
Gut[IF:19.819]
① CD来源的固有肌细胞（MP）与CF间有一层炎性胞外基质，该基质由MP分泌形成；② 与正常人MP和溃疡性结肠炎患者MP相比，转化生长因子-β1（TGF-β1）诱导CD来源的MP分泌基质蛋白中纤连蛋白（FN）表达升高，核心蛋白聚糖（DCN）降低；③ CD来源MP分泌形成的基质可以诱导肌源前脂肪从肠系膜中迁移至这种胞外基质上；④ FN是诱导前脂肪细胞迁移的主要因素；⑤ 前脂肪细胞表达整合素α3、α5、αv和β1，其中β1和α5参与到其从肠系膜向基质的迁移；
Activated intestinal muscle cells promote preadipocyte migration: a novel mechanism for creeping fat formation in Crohn’s disease
01-19, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323719
【主编评语】50%的克罗恩氏病（CD）的患者会因并发纤维化狭窄诱导的肠梗阻而需要手术干预。抗炎治疗尽管可以显著缓解CD的情况，但是对于CD狭窄却基本无效。临床组化显示爬行脂肪（CF）是CD患者特有的一类脂肪组织，且特异性出现在存在固有肌层增生和纤维化狭窄的部位，与CD狭窄显著相关，然而对于其发生的机制目前并不明确。近期一篇发表在Gut上的研究论文，通过使用临床样本、蛋白组分析以及体外3D模型构建，发现活化的固有肌层肌细胞分泌高纤连蛋白含量的，独特的胞外基质，该基质可以通过介导整合素α5和β1诱导脂肪前体细胞从肠系膜脂肪组织中迁移出来，从而形成CF。该研究揭示了CF的来源与形成机制，为临床干预和预防提供了重要的理论依据。（@Zhonghua）
IBD治疗的潜在新药——olamkicept
Gastroenterology[IF:17.373]
① 16名活动性IBD患者进行12周的olamkicept治疗，耐受性良好，临床应答率及临床缓解率分别为44%及19%；② 给药早期，外周血中的中性粒细胞脱粒、细胞因子介导的信号通路、FcγR信号通路等相关基因下调；③ 随着治疗的进行，上皮及固有层的STAT3磷酸化水平逐渐下降，并与患者的临床缓解相关；④ 给药结束后，炎症黏膜的转录组变化不同于英夫利昔单抗及vedolizumab治疗后的变化，以中性粒细胞脱粒相关基因的表达下调为代表。
Therapeutic IL-6 trans-signalling inhibition by olamkicept (sgp130Fc) in patients with active inflammatory bowel disease
03-02, doi: 10.1053/j.gastro.2021.02.062
【主编评语】抑制IL-6信号通路可能用于治疗IBD，但完全阻断IL-6/IL-6R可能造成显著的免疫抑制。IL-6的慢性促炎活性主要由IL-6与可溶性IL-6R结合并与gp130受体形成复合物而引起的反式信号所介导，而无需膜联IL-6R的参与。Olamkicept（sgp130Fc）由可溶性gp130与Fc蛋白融合而成，可抑制IL-6的促炎反式信号，在临床前IBD模型中表现出了较好的疗效，且无免疫抑制作用。来自Gastroenterology上发表的一项临床IIa期研究，16名活动性IBD患者接受12周的olamkicept治疗，分别有19%的患者表现出临床应答及临床缓解，且耐受性良好。进一步研究发现，临床有效性与olamkicept对靶点的抑制（STAT3的磷酸化水平）相关。（@szx）
广东药科大学：纳米医学助力家蝇天蚕素治疗溃疡性结肠炎
Theranostics[IF:8.579]
① 开发的新型家蝇天蚕素(MDC)和介孔碳纳米颗粒(MCNs)组成的结肠累积口服给药纳米平台，有良好的抗胰蛋白酶破坏能力，比MDC更容易被NCM460细胞吸收；② MDC@MCNs较MDC更能抑制DSS诱导的NCM460细胞损伤，且对L02和NIH3T3细胞的毒性较低；③ MDC@MCNs生物相容性良好，有效抑制炎症和氧化应激，维持结肠紧密连接，调节肠道菌群，显著改善溃疡性结肠炎小鼠结肠损伤；④ MDC@MCNs在肠道中保留较强，与MCN在肠道内的黏附和聚集有关，增强口服后疗效。
Colon tissue-accumulating mesoporous carbon nanoparticles loaded with cecropin for ulcerative colitis therapy
01-19, doi: 10.7150/thno.53105
【主编评语】抗菌肽类药物家蝇天蚕素(MDC)具有潜在的抗菌、抗炎、免疫学功能，对鼠伤寒沙门氏菌引起的结肠粘膜屏障损伤有很强的保护作用，但存在口服生物利用度差和稳定性差的缺点，如何使药物在肠道溃疡部位积累保留是治疗溃疡性结肠炎有待解决的难题，Theranostics近期发表广东药科大学卢雪梅团队的相关研究，利用介孔碳纳米颗粒(MCNs)的药物输送特性提高药物疗效，研究新型药物在体外和体内的安全性、治疗效果及机制，推荐阅读。（@迟卉）
纳米医学助力水飞蓟素治疗IBD
Journal of Controlled Release[IF:7.727]
① 使用含有二氧化硅的氧化还原纳米颗粒(siRNP) 包封水飞蓟素，制成SM@siRNP，口服SM@siRNP提高了水飞蓟素的水溶解度、血液吸收效率和结肠黏膜滞留时间；② SM@siRNP相比于游离水飞蓟素，显著提高了LPS活化的小鼠巨噬细胞RAW264.7的体外抗氧化活性和抗炎性能；③ 口服SM@siRNP，与游离水飞蓟素或负载水飞蓟素的非氧化还原对照纳米颗粒相比，显著改善葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎小鼠的体重损失、结肠长度损失和炎症评分。
Improving silymarin oral bioavailability using silica-installed redox nanoparticle to suppress inflammatory bowel disease
2020-10-22, doi: 10.1016/j.jconrel.2020.10.042
【主编评语】炎症性肠病（IBD）是一种慢性易复发的炎症性疾病，其炎症反应与活性氧（ROS）的过量产生密切相关，水飞蓟素同时具有抗氧化抗炎特性，但因快速代谢和分泌及低渗透性低水溶性的特点降低了其在肠道内的生物利用度而减低治疗效果。Journal of Controlled Release近期发表通过二氧化硅的氧化还原纳米颗粒包封水飞蓟素（SM@siRNP）以提高口服药物在肠道生物利用度的研究，研究结果表明，SM@siRNP是提高IBD抗炎效率和治疗潜力的一种很有前途的方法，值得关注。（@迟卉）
北京朝阳医院：中国溃疡性结肠炎患者特有的细胞亚群
CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:7.076]
① 取材5名汉族溃疡性结肠炎（UC）患者的4个炎性组织，4个非炎性组织和4名健康人的结肠组织进行了单细胞测序分析，得到21个细胞亚群，2个为新的浆细胞亚群；② UC炎性组织中5个细胞亚群减少，包括浆细胞2和3在内的3个细胞亚群增加；③ 中国UC患者差异表达基因和欧美结果趋势一致，抗原呈递途径和IL-17信号通路被激活；④ Th17是UC主要的免疫特征分子，但免疫球蛋白A是病变组织局部免疫的主要成分；⑤ UC风险基因富集于上皮祖细胞与免疫细胞。
Identification of novel population-specific cell subsets in Chinese ulcerative colitis patients using Single-cell RNA sequencing
02-02, doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.01.020
【主编评语】溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性疾病。该病主要在欧美等国家流行，然而近年来，随着生活水平的提高以及临床检测能力的提升，我国的UC呈逐年递增。目前无论是基于全基因组测序关联分析（GWAS）还是转录组分析，或是单细胞测序分析等对于UC的大数据研究基本都是基于欧美的人群，真多我国人群的相关研究仍然欠缺。近期首都医科大学附属北京朝阳医院刘心娟团队针对5名中国UC患者，进行了单细胞测序的研究，填补了这一空白。他们研究发现，尽管中国UC患者的单细胞亚群和相关UC特征基因的表达的基本趋势与欧美研究结果一致，但是在中国UC患者中发现了两个新的与UC相关的细胞亚群。此外，研究还发现差异基因表达在UC和正常人相比与UC患者正常组织和病变组织相比存在细胞类群的不同。前者的差异主要在免疫细胞中，而后者的差异更多的出现在上皮和基质细胞中。（@Zhonghua）
IL-37功能缺失突变或促进婴儿IBD
PNAS[IF:9.412]
① 一名携带纯合IL-37功能缺失突变（IL-37 I177T）的2岁男性儿童，4月龄时开始出现持续腹泻，后确诊为婴儿IBD；② 患儿的单核细胞表现出胞内IL-37表达的显著增加，单核细胞来源的树突细胞可产生更多的TNF及IFN-γ；③ 携带IL-37 I177T突变的不同细胞系（HEK293T、Jurkat、THP-1）无法稳定表达并分泌IL-37，且抑制TNF产生的能力显著降低；④ 患者的多能干细胞分化产生的巨噬细胞表现出炎症表型，在LPS及IL-1β的刺激下可产生更多的TNF。
Homozygous IL37 mutation associated with infantile inflammatory bowel disease
03-04, doi: 10.1073/pnas.2009217118
【主编评语】IL-37是一种IL-1家族的抗炎细胞因子，在抑制先天性免疫中发挥关键作用。IL-37信号需要IL-18R1受体与IL-1R8受体的异源二聚，后两者在胃肠道中高表达。来自PNAS上发表的一项最新研究，报道了一例携带纯合IL-37功能缺失突变的婴儿IBD患者，患儿的细胞因无法稳定表达并分泌IL-37，导致抑制炎症因子释放的能力减弱。（@szx）
感谢本期日报的创作者：nana，海盗船长，szx，Unbroken，圆滑的铁勺，吴芹，耿六一，郝春悦