肿瘤笔记-超详细乳腺癌篇，万字长文，时隔六年再次更新
2015年开始整理肿瘤笔记的首篇内容，各大平台都有转发，某位老师给予的评价是“火遍大江南北，长城内外”。时隔6年，再次把肿瘤笔记的内容，逐一更新，希望大家在追逐肿瘤治疗新进展的同时，也关注肿瘤的基础知识。
肿瘤笔记-乳腺癌篇
1. 乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2015年中国女性新发乳腺癌病例约 30.4万例，死亡约7万余例。在每年新发乳腺癌病例中，约3%-10%的患者在确诊时即有远处转移。早期患者中约有30%可发展为晚期乳腺癌。乳腺癌患者的晚期5年生存率仅为20%，总体中位生存时间为2-3年。
2.家族性乳腺癌多数由单基因或多基因改变引起，其中最主要的是乳腺癌相关基因有BRCA1、BRCA2、P53等。
3.进展期乳腺癌包括的原发局部晚期乳腺癌（即诊断时不能 R0切除）、局部复发乳腺癌和转移性乳腺癌（MBC）等，进展期乳腺癌患者的中位生存时间为 3-5年，但不同亚型和不同转移部位的结果完全不同。
4. 对于淋巴结阳性的患者，即使是内分泌反应肿瘤，其复发风险仍然很高，且存在内分泌耐药性，故一般考虑化疗。
5.内脏危象的定义：不仅有内脏转移，疾病进展迅速，而且可通过症状和体征、实验室检查结果评估器官功能障碍的严重程度。
6.原发性内分泌治疗耐药：指术后辅助内分泌治疗2年内出现复发转移，或转移性乳腺癌一线内分泌治疗6个月内出现疾病进展。
7. 继发性内分泌治疗耐药：术后辅助内分泌治疗过程中，治疗≥2年后出现复发转移，辅助内分泌治疗结束后 12 个月内出现复发转移，或转移性乳腺癌一线内分泌治疗≥6个月后出现疾病进展。
8.绝经前女性雌激素的来源主要是卵巢（能够合成并分泌甾体激素，包括雌激素、孕激素和少量雄激素）；绝经后女性雌激素的主要来源是：在外周组织（脂肪、肌肉、肝脏等）芳香化酶的作用下将肾上腺皮质来源的雄激素转化为雌激素。
9.绝经前女性，卵巢功能受下丘脑-垂体-卵巢轴（性腺轴）的影响。下丘脑弓状核细胞分泌促黄体生成激素释放激素（LHRH或GnRH）。腺垂体在GnRH的刺激下脉冲式释放黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）。两者刺激成熟卵泡排卵，产生雌、孕激素。
10. 1966年Jensen发现了雌激素受体（ER）;1977年FDA批准第一个ER拮抗剂他莫昔芬（TAM）上市，开创了乳腺癌内分泌治疗的时代。
11.ATAC试验确立了阿那曲唑（瑞宁得）的作用和地位；M17试验确立了依西美坦（阿诺新）的作用和地位；BIG-198试验确立了来曲唑的作用和地位。
12.曲妥珠单抗（赫赛汀）是将人IgG1的稳定区和针对HER-2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇嵌合在一起的人源化单克隆抗体。该药与HER-2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统激活，从而抑制肿瘤细胞增殖。
13. 原发性曲妥珠单抗耐药：是指转移性乳腺癌经曲妥珠单抗治疗 8-12 周内出现疾病进展，或第1次影像学疗效评价即出现疾病进展；早期乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗过程中出现复发转移；或曲妥珠单抗治疗结束后 12 个月内出现复发转移。赫赛汀是第一个用于临床的靶向药物。
14. 继发性曲妥珠单抗耐药 是指转移性乳腺癌行曲妥珠单抗治疗，首次进行疗效评价有效，在后续治疗过程中出现疾病进展。（曲妥珠单抗耐药的定义还需要进一步的循证证据支持）
15. 临床回顾性研究发现，对于曲妥珠单抗一线治疗反应时间较短的患者，仅换化疗并不能带来更多获益。
16.基于NSABP B-31、NCCTG、N9831、HERA及BCIBG006的试验结果，建议HER-2阳性患者的术后辅助使用含赫赛汀的联合方案。
17. 20世纪70年代Bonadonna对淋巴结阳性的乳腺癌患者采用CMF方案化疗，10年随访结果，化疗组的RFS和OS均优于观察组；早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）最新研究化疗对于绝经前后的患者均有效；通过10年随访的一项入组75000乳腺癌患者的研究，术后辅助化疗可以降低术后复发率和死亡率（50岁以下的患者获益更明显）。
18. 进展期乳腺癌相关急症：有症状的脑转移、骨转移患者出现脊髓压迫、上腔静脉综合征、肿瘤破裂出血、化疗后出现发热性粒细胞减少等。
19. 在转移阶段，治疗前建议进行至少1次生物学指标（尤其是 ER、PR、AR、HER2 和 Ki-67）的再次评价。
20. 血清肿瘤标志物通常检测癌胚抗原（CEA）、糖类抗原 153（CA153）和糖类抗原 125（CA125），这些指标增高可能是肿瘤复发的早期表现，须谨慎对待。
21.转移的患者，治疗过程中肿瘤标志物增高需考虑两种可能：①治疗无效，需结合影像学检查来判断是否更改治疗方案；②肿瘤对治疗有反应。
22.如果无可测量转移病灶的患者仅有肿瘤标志物的增高，仅在极少数的情况下才是治疗有反应的标志，故不应作为更改治疗方案的依据。但其持续增高时应警惕肿瘤进展。
23.对于具有可评估病变的患者，应将肿瘤标志物作为评估治疗反应和疾病进展的辅助手段。
24.如果不能确定病情进展，则通常不使用血清肿瘤标志物作为改变治疗方案的依据。
25.如果影像学上没有可测量或可评估的转移性病变（如硬化性骨转移、腹膜疾病），则仅肿瘤标志物可用于指导病情评估和改变治疗方案。
26.骨扫描主要用于骨转移的筛查。明确骨转移的诊断和随访评价必须进行CT或MRI检查。
27. NSABP B-15（National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project-15）试验发现4周期AC和6周期CMF方案等效。早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）分析发现，使用含有蒽环类药物的方案较CMF可以降低复发和死亡风险，并且降低5年和10年的死亡率。
28. INT0102试验结果表明：6周期的CAF方案在淋巴结阴性的高危人群中疗效略优于CMF，5年DFS(85% vs 82% P=0.03 ),5年OS为（93% vs 90% P=0.03）。
29.循环肿瘤细胞（CTC）是指从肿瘤组织脱离并进入血液循环系统的肿瘤细胞，这种细胞的产生是患者发生远处转移的必要前提。
30.ctDNA 是指原发或转移肿瘤病灶通过凋亡、坏死或直接分泌等方式释放进入外周血，并携带具有一定肿瘤生物学特征的肿瘤基因组DNA片段。ctDNA检测具有一定的临床意义。
31.检测BRCA 基因的状态决定是否应用铂类或 PARPi检测雌激素受体 1（ESR1）评估氟维司群和芳香化酶抑制剂的选择，如果患者要接受选择性雌激素受体下调剂（SERD）——氟维司群，则不需要检测 ESR1，因为氟维司群对野生型和 ESR1 突变的肿瘤均有效。
32.考虑使用非甾体类芳香化酶抑制剂（如阿那曲唑、来曲唑）或甾体类芳香化酶抑制剂（如依西美坦）时，通过 ctDNA 检测ESR1可能有用。
33.三阴性乳腺癌（TNBC）定义为：肿瘤不表达ER、PR及HER，其在全部乳腺癌患者中发生率为12%-20%，其在形态学上具有高度异质性的肿瘤，以浸润性导管癌为主，还包括一些特殊的组织学亚型，如化生性癌、髓样癌、分泌型癌、腺样囊性癌等。虽然从免疫表型上这些肿瘤均为TNBC，但是形态学及预后确有着非常大的差别。
34.辅助化疗期限：12周的CMF和6周期CMF疗效相当；4周期的AC和6周期CMF相当；6周期FEC优于3周期FEC。
35.内分泌治疗通常为 2-4 个月评估一次，化疗通常为 2-3个月评估一次。随着患者治疗周期数的增加，可以延长疗效评价的间期。
36.乳腺癌原发灶和转移灶生物标志物不一致时，应该根据哪个生物标志物结果进行治疗决策目前尚不确定。
37.专家看法：在原发灶和转移灶中至少有一个病灶阳性，就可依据这个阳性结果选择内分泌治疗和（或）抗 HER2 治疗。但也有专家认为，如果原发灶和转移灶生物标志物不一致，对一线治疗的决策而言，转移灶测得的生物标志物可能更重要。
38.对于初治的Ⅳ期乳腺癌患者，切除原发性肿瘤的价值还不确定。但在全身治疗有效的前提下，如果乳腺局部病灶可以达到切缘阴性，腋窝淋巴结可以分期，就可以接受手术治疗；如果手术能改善患者的生活质量，也可以考虑手术治疗。
39.激素受体阳性/HER2 阴性进展期乳腺癌治疗的基本原则为内分泌治疗联合CDK4/6 抑制剂，分型低危、寡转移可选单用内分泌治疗。
40.如果没有内分泌耐药的证据或没有快速减轻肿瘤负荷的需要，即使患者存在内脏转移，内分泌治疗也是激素受体[ER和（或）PR]阳性进展期乳腺癌患者的首选治疗方案。
41.选择性雌激素受体调节剂：他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群。芳香化酶抑制剂：依西美坦、来曲唑、阿那曲唑；逆转内分泌耐药或联合内分泌治疗的靶向药物：CDK4/6 抑制剂、依维莫司。
42.在晚期解救性治疗方面，国内外共识一致推荐芳香化酶抑制剂联合 CDK4/6 抑制剂作为激素受体阳性/HER2 阴性晚期复发转移乳腺癌的一线标准治疗。
43.对于激素受体阳性Her-2阴性的晚期乳腺癌，不伴合并内脏危象的患者可以优先选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。
44.对于一线内分泌单药治疗后进展的乳腺癌患者，如芳香化酶抑制剂治疗失败，可采用氟维司群联合 CDK4/6 抑制剂作为二线基本治疗方案，也可以考虑单药氟维司群（每4周500 mg）。
45.CDK4/6抑制剂联合治疗失败后，可根据患者的实际情况，考虑以下几种治疗方案：①西达本胺联合依西美坦；②依维莫司联合依西美坦、依维莫司联合氟维司群或他莫昔芬；③内分泌治疗，可以选择他莫昔芬、托瑞米芬、孕激素等；④基因检测，如果PIK3CA基因发生突变，可以考虑 PIK3CA 抑制剂；如果BRCA基因发生突变，可以选择PARPi；⑤化疗。
46.对于45岁以下、未绝经的患者，在给予药物性卵巢功能抑制加用芳香化酶抑制剂时要慎重，需要检测激素水平（雌二醇和 FSH）；因为如果卵巢功能不能被完全抑制，该疗法的效果不佳。
47.TAnDEM 研究表明，曲妥珠单抗联合阿那曲唑组患者的无进展生存时间明显长于阿那曲唑单药组（4.8 个月vs 2.4 个月，HR=0.63，P=0.002）；曲妥珠单抗联合阿那曲唑组患者的总生存时间也长于阿那曲唑单药组（28.5 个月 vs23.9 个月），但差异无统计学意义（P=0.33）。
48.CDK4/6抑制剂已被证实可以逆转内分泌治疗耐药，增加内分泌治疗疗效。
49.连续晚期三线内分泌治疗失败通常提示内分泌耐药，应该换用化疗药物治疗。
50.目前，没有临床研究证实化疗和内分泌治疗同时给药可延长患者的生存时间，因此不建议在临床试验范围外使用。
51.由于HR检测存在假阴性，国内指南及NCCN指南均推荐，具有肿瘤进展缓慢、无复发生存时间较长、单纯骨和软组织转移等特征的ER和PR阴性晚期乳腺癌患者可尝试给予内分泌治疗。
52.BRCA 突变乳腺癌患者仅占全部乳腺癌患者的3%-5%。
53.TNT研究旨在比较卡铂和比多西他赛一线治疗晚期三阴性乳腺癌或 BRCA1/2 突变乳腺癌的疗效，结果显示：在未经选择的三阴性乳腺癌患者中，卡铂和多西他赛的疗效没有差别，但在BRCA1/2突变的患者中卡铂治疗存在优势。
54.OlympiAD 临床研究显示，Olaparib 与化疗相比可有效延长乳腺癌患者的无进展生存时间（7.0 个月 vs 4.2 个月，HR=0.58，P＜0.001），改善患者的生活质量，且不良反应较少，其中三阴性乳腺癌患者的获益最大。
55.IMpassion130 （Ⅲ期）首次证实了免疫治疗可使 PD-L1 阳性的转移性三阴性乳腺癌患者获益。
56.CDK4/6抑制剂为口服、靶向制剂，能够选择性地抑制CDK4/6 的活性，从而抑制肿瘤细胞增殖。
57.2015年3月2日，美国 FDA 批哌柏西利（Palbociclib）联合来曲唑作为ER阳性/HER2阴性绝经后晚期乳腺癌的初始治疗方案，帕博西尼成为了全球首个上市的 CDK4/6 抑制剂。
58.基于BOLERO-2 研究的结果，2012 年美国 FDA 批准依维莫司联合依西美坦治疗非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后激素受体阳性、HER2 阴性的晚期乳腺癌患者。
59.有研究显示：帕妥珠单抗不能单独发挥作用，而需要与曲妥珠单抗联合应用。
60.基于PALOMA-3 研究，2016年美国FDA批准哌柏西利联合氟维司群用于治疗激素受体阳性 HER2 阴性且在既往内分泌治疗中进展的进展期乳腺癌患者。
61.氟维司群为雌激素受体拮抗剂，高剂量组（500 mg/4w）较低剂量组（250 mg/4w）可显著延长患者的中位无进展生存时间（23.4个月vs 13.1个月），且耐受性良好。高剂量组目前也被应用于绝经后患者的一线内分泌治疗。
62.乳腺癌内分泌治疗后的耐药可能与PI3K/AKT/m-Tor信号传导通路的激活有关。
63.Ⅲ期临床研究SOLAR-1 显示，对于存在PI3KCA突变的患者，α特异性PI3K抑制剂 Alpelisib 与氟维司群联合治疗晚期激素受体阳性/HER2 阴性乳腺癌较单独氟维司群治疗可显著延长患者的中位无进展生存时间（11 个月 vs 5.7 个月，HR=0.65，P＜0.001），而 PI3KCA 未突变的患者无获益。
64.依维莫司是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（MTOR）抑制剂，基于BOLERO-2 研究的结果，2012年美国FDA批准依维莫司联合依西美坦治疗非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后激素受体阳性、HER2 阴性的晚期乳腺癌患者。
65.依维莫司联合依西美坦方案，疗效增加的同时，口腔炎、贫血和呼吸困难等不良反应的发生率随之增加，最常见的3-4级不良反应为口腔炎、贫血、呼吸困难、高血糖、疲乏和肺炎。
66.曲妥珠单抗通常不与蒽环类药物联合应用，因其会增加心脏毒性。
67.CLEOPATRA研究证实，在曲妥珠单抗联合紫杉类药物的基础上加用帕妥珠单抗，可进一步延长患者的无进展生存时间和总生存时间，“妥妥双靶”mOS为57.1个月，相比曲妥珠单抗单靶组提高16.3个月。
68. 基于CLEOPATRA研究和中国的Puffin研究，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛在中国获批，用于尚未接受抗Her-2治疗或化疗的Her-2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗。
69.辅助治疗未使用过曲妥珠单抗，或曲妥珠单抗治疗结束后超过1年复发转移的Her-2阳性晚期乳腺癌，或曲妥珠单抗新辅助治疗有效，优选帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和紫杉类。
70.曲妥珠单抗联合化疗的疗效和安全性均优于拉帕替尼联合化疗。一般不推荐一线使用拉帕替尼联合化疗的方案。
71.Her-2阳性晚期乳腺癌，接受抗Her-2联合化疗时，应至少持续６-８个周期，疗程取决于肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度。
72.贝伐珠单抗治疗晚期乳腺癌仅有无进展生存时间获益，无总生存时间获益，且目前没有贝伐珠单抗治疗疗效的预测因子。因此，其仅可作为一线治疗或二线治疗的一种选择，并且不推荐其在二线以上的治疗中使用。
73.吡咯替尼是一种口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，同时具有抗表皮生长因子受体EGFR/HER1、HER2 以及 HER4 的活性。
74.拉帕替尼通常被用于曲妥珠单抗治疗失败的患者，尤其是曲妥珠单抗治疗中出现脑转移的患者，常用方案为曲妥珠单抗联合拉帕替尼。
75.EMILIA研究证实曲妥珠单抗一线治疗失败的HER2阳性乳腺癌患者可优先选择T-DM1。美国FDA于2013年2月正式批准 T-DM1 作为治疗HER2 阳性进展期乳腺癌的药物，国内2020年初批准上市。
76.针对不能手术的局部晚期乳腺癌患者，首先要给予粗针穿刺活检，以明确病理诊断，并使用免疫组化法检测 ER、PR、HER2 和 Ki-67 等生物学指标和全面的分期检查。
77.局部晚期炎性乳腺癌不推荐术后立即进行局部重建手术，即使获得病理学完全缓解，也需给予局部放疗（胸壁+淋巴结引流区）。
78.乳腺癌患者若复发区域未经放疗可接受局部区域的放疗，对于复发区域接受过放疗的患者，胸壁复发区域的再次放疗需慎重考虑，仅适用于个别患者。
79.乳腺癌患者脑转移的发生率为5%-16%，且不同亚型间的发生率不同，三阴性乳腺癌和 HER2 阳性乳腺癌脑转移的发生率较高。
80.HER2阳性脑转移的转移性乳腺癌患者的生存时间可长达几年，应避免治疗所致的长期毒性作用。若脑转移灶的数目较少，立体定向放疗可作为首选。
81.骨转移的疗效评估应以X线或CT为主。
82.乳腺癌新辅治疗的指征：①肿块较大＞5cm；②腋窝淋巴结转移；③HER-2 阳性；④三阴性；⑤有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。
83.乳腺癌患者当影像检查发现存在可疑骨转移时，应及时行ECT等检查，对于脊柱骨受累患者，优先推荐MRI，以了解是否有脊髓压迫可能，CT骨窗项作为肋骨和骨盆受累推荐。
84.骨转移患者中最常见的亚型是HR阳性Her-2阴性乳腺癌，约占64.4%。
85.骨调节剂（双膦酸盐、地舒单抗）可以预防和治疗骨相关事件，应作为乳腺癌骨转移治疗的基本用药。一般建议每月1次，最佳持续时间尚不明确，持续给药1.5-2年能够明显降低骨相关事件的发生率。
86.双膦酸盐和地舒单抗治疗均可能引起下颌骨坏死，下颌骨坏死在乳腺癌患者中的发生率为３‰。
87.使用双膦酸盐或地舒单抗前及治疗过程中应监测血浆钙浓度、肌酐、磷、镁水平。
88.基底细胞样型乳腺癌的许多生物学特性与三阴性乳腺癌相似，但两者之间存在某些基因表达谱和免疫表型上的差异，因此并不完全相同。
89.Her-2阳性和三阴性晚期乳腺癌患者脑转移发生率较高，建议对于高危Her-2阳性和三阴性乳腺癌患者在随访中可以考虑进行头颅核磁检查。
90.全脑放疗和脑转移瘤对血脑屏障的病理影响，可能会增加曲妥珠单抗的通过性，从而发挥抗Her-2的治疗作用。
91.HER-2阳性转移性乳腺癌治疗过程中发生脑转移后，患者仍能从持续的曲妥珠单抗治疗中获得生存获益。
92.HER-2阳性在治疗过程中出现脑转移，如果颅外转移病变稳定，可采用原方案维持。
93.2003年发表CALGB9344试验的最终结果，对于淋巴结阳性的患者在AC的基础上，加用紫杉醇能使复发率和死亡率分别降低17%和18%。
94.NSABP-28试验比较4×AC和4×AC→4×T，2003年ASCO会议报道中位随访64个月的结果，加或不加T组患者的事件数分别为400与461个，风险比为0.83（P=0.008），在死亡人数上没有明显差异。
95.欧洲试验协作组（ECTO）比较早期乳腺癌手术后ADM序贯CMF（A→CMF）、（AT→CMF）辅助化疗及AT→CMF新辅助化疗的疗效，结果：AT→CMF较A→CMF明显提高5年DFS，术前和术后辅助化疗的效果无显著差异。
96.BCIRG001比较TAC和FAC方案辅助治疗淋巴结阳性乳腺癌的疗效，结果表明TAC能显著提高淋巴结1-3枚阳性患者的DFS和OS（T多西他赛）。
97.乳腺癌常用内分泌药物：①雌激素受体拮抗剂；②芳香化酶抑制剂（AIs）；③雌激素受体调节剂(SERMs)；④雌激素受体毁灭剂(SERD)；⑤促黄体生成素释放激素拮抗剂(LH-Rha)。
98.雌激素受体调节剂：三苯氧胺、托瑞米芬，为非甾体类抗雌激素受体类似物，抗肿瘤机制尚不清楚。机制可能是与E2竞争胞内雌激素受体，与其形成稳定的复合物并运于核内，使胞内雌激素受体耗竭，阻断E2体内吸收，从而抑制雌激素依赖性乳腺癌生长。
99. 乳腺癌术后辅助化疗的获益可能是由于化疗引起的卵巢功能抑制，而不是化疗药物直接的细胞毒作用。