基因人源化动物模型介绍

所谓基因人源化，即将人类基因插入或者替代原有动物基因中，从而产生人类基因嵌合动物，从而可在此种人源化动物体内表达部分人类蛋白，模拟蛋白反应或者信号传导在体内的环境。

特别是在以CRISPR/Cas9为代表的新一代基因编辑技术兴起之后，插入大片段人类基因变得十分简单，因此基因人源化模型逐步变得热门起来。根据研究不同的疾病，应该根据实验目标，选择最合适的动物模型（包括免疫缺陷和非免疫缺陷动物模型），才能得到科学的结论和理想的实验结果。

肿瘤免疫疗法是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一，《Science》杂志将肿瘤免疫疗法评为2013年十大科学突破第一位。

特别在T细胞免疫检查点抗体治疗的研究中，人源化模型给检查点抑制剂提供了很好的体内实验环境。肿瘤免疫治疗种类众多，但本质上绝大多数都是通过T细胞发挥抗肿瘤作用，从传统细胞因子、多肽类药物到最新的免疫检查点抑制剂与CAR-T细胞治疗均是间接或者直接激活人体T细胞来清除肿瘤细胞。

在有效的抗肿瘤免疫过程中，T细胞作为核心的执行者，首先被T细胞受体（T cell receptor，TCR）介导的抗原识别信号激活，同时众多的共刺激信号和共抑制信号精细调节T细胞反应的强度和质量，这些抑制信号即为免疫检查点。

在生理情况下，共刺激分子与免疫检查点分子保持平衡，从而最大程度减少对于周围正常组织的损伤，维持对自身组织的耐受、避免自身免疫反应。而肿瘤细胞可以通过此机制，异常上调共抑制分子及其相关配体，抑制T细胞激活，从而逃避免疫杀伤。

针对免疫检查点的阻断是增强T细胞激活的有效策略之一，也是近些年抗肿瘤药物开发最热门靶点3-4。

目前热门免疫检查点靶点：

针对这些检查点，如果加以抑制（或激活，如4-1BB），将提高T细胞活性，增强肿瘤杀伤效果。目前，针对PD-1/PD-L1通路抑制剂的研究受到了特别的关注。PD-1人源化小鼠已经开始崭露头角，为肿瘤药物临床前研发提供了有力工具。