房颤患者卒中后如何抗凝？
在缺血性卒中中，心源性卒中占 14%～30%，而其中心房纤颤（房颤）相关的卒中占全部心源性卒中的 79% 以上，是最主要的心源性卒中危险因素。
伴有房颤的脑梗死患者，具有梗死程度重、死亡率（死亡率 2 倍于非房颤性卒中）高、致残率高、容易复发、完全前循环型脑梗死比例高、腔隙性脑梗死比例低等特点。
房颤是急性脑梗死患者预后不良的独立危险因素。发生卒中的风险在不同的房颤类型（阵发性、持续性、永久性房颤）中是类似的。
在我国，存在房颤患者抗凝治疗率低，应用华法林抗凝治疗未系统监测国际标准化比值（INR）, 或 INR 保持在无效的低水平（<2.0）等。确凿研究证据表明，血栓栓塞事件风险高的房颤患者进行规范化抗凝治疗可以显著改善患者预后。
卒中风险评估与抗凝策略
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根据 HAS-BLED 评分评估出血风险，评分 ≥ 3 分为出血高危患者，应严密观察防止出血事件。
出血风险高者常伴有高栓塞风险，因此不应将出血高风险视为抗凝禁忌，而是要利用客观的评分工具，特别是缺血性卒中风险高同时伴有出血风险的患者，应在严密监测下进行抗凝治疗，尽可能地纠正可控制的出血危险因素以减少抗凝出血风险。
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药代动力学、药理作用及特点
口服经胃肠迅速吸收，给药后 90 min 达血药浓度峰值，半衰期 36～72 h，吸收后与血浆蛋白结合率达 98%～99%。华法林的吸收、药物动力学及药效学受遗传（华法林相关的药物基因多态性、华法林的先天性抵抗、凝血因子的基因突变）和环境因素（例如药物、饮食、各种疾病状态）影响。
华法林作用于凝血因子 II、 VII、 IX、 X，凝血因子 II 半衰期最长达 60～72 h，凝血因子 VII 、 IX、 X 半衰期为 6～24 h，服用后 2～3 天起效。
抗凝治疗监测及管理
使用华法林需密切监测凝血指标，反复调整剂量。起始剂量为 1～3 mg，2～4 周达标，监测 INR，可按原剂量的 5～20% 增减，反复监测 INR，直至达标（2.0～3.0）。
如需快速抗凝，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用 5d 以上，在给予肝素的第 1 天或第 2 天即给予华法林，当 INR 达到目标范围后，停用普通肝素或低分子肝素。通常不建议给予负荷剂量。
华法林最佳的抗凝强度为 INR 2.0～3.0，此时出血和血栓的风险最低。推荐老年患者应与一般成年人采取相同的 INR 目标值（2.0～3.0）。植入人工瓣膜的房颤患者，最佳的抗凝强度仍推荐 INR 2.0～3.0。
住院患者口服华法林 2～3 天后开始 qd 或 qod 监测，直到 INR 达标并维持至少 2d，此后根据 INR 的稳定性，数天至 1 周监测 1 次，根据情况延长。出院后 INR 稳定患者，可以每 4 周监测 1 次。
通过专科门诊的随访、教育、系统化管理，及 INR 即时技术（POCT）普及可增强患者的依从性和用药安全性。
INR 异常升高或出血时的处理
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NOACs（非维生素 K 拮抗剂口服抗凝药物 non-vitamin K antagonist oral anticoagulants）均作用在凝血瀑布中的单靶点，主要是活化的因子 X（Xa）和因子 II（凝血酶原），分别为 Xa 抑制剂和直接凝血酶抑制剂。
在非瓣膜病性房颤血栓栓塞预防中，经过临床试验取得循证医学依据并在欧美国家获得批准的药物有直接凝血酶抑制剂达比加群酯，Xa 抑制剂利伐沙班、阿伐沙班和艾多沙班。这些药物具有半衰期较短、服用简单、不需常规凝血化验监测、不需常规调整剂量、较少食物或药物相互作用。
NOACs 不同程度的经肾脏排泄，（肌酐清除率 30 ml/min）的患者不推荐使用。影响 NOACs 的主要代谢途径涉及到 P-糖蛋白和 CYP3A4。
NOACs 适用人群
适用于具有危险因素的非瓣膜病房颤患者，其疗效好、安全性高和使用方便等特点，可优先于华法林使用。
自体主动脉瓣狭窄或关闭不全、三尖瓣关闭不全、二尖瓣关闭不全患者合并房颤亦可应用 NOACs。
心脏人工机械瓣膜和中度至重度风湿性二尖瓣狭窄的房颤患者禁用 NOACs。
NOACs 原则上不可用于严重肾功能不良的患者。
起始用药和剂量选择
1. 进行 CHA2DS2-VASc 栓塞风险评分和出血因素评估。
2. 按照 CFDA 批准的适应症确定患者使用种类，建立服药卡。
3. 用药前进行必要检查，血常规、凝血指标和肝肾功能、计算肌酐清除率（CrCL）。
4. 使用 NOACs 在房颤抗凝临床试验中的有效剂量，达吡加群 150 mg bid 或 110 mg bid，利伐沙班 20 mg qd，艾多沙班 60 mg qd。
5. 下列情况考虑低剂量
① 高龄（>80 岁），或 CrCL 30～49 ml/min、出血风险高、同时使用有相互作用的药物（如维拉帕米）者，达吡加群 110 mg bid；
② CrCL 30～49 ml/min 或出血风险高者，利伐沙班使用 15 mg qd；
③ 对 CrCL30～50 ml/min、体重 ≤ 60 kg，合用强 P-糖蛋白抑制剂者艾多沙班应使用 30 mg qd；
④ 其他出血高危的患者；
⑤ 因病情需要联合抗血小板药物治疗的患者。
与其他抗栓药的桥接或转换
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使用普通肝素抗凝，可在肝素后立即使用 NOACs，肾功能不全可延迟数小时；
使用低分子肝素者，可在下次应该用药时换用 NOACs；
使用华法林抗凝治疗的患者，停用华法林后，若 INR<2.0，可立即换用 NOACs，INR2.0～2.5，最好第二天给药，INR>2.5，应监测 INR 变化，待 INR<2.5 后按上述办法换药，使用口服抗血小板药物者，可直接换用 NOACs。
用药依从性及随访监测
⑴ NOACs 半衰期短，用药后 12～24 h 作用消失，必须保证患者服药应从性，加强患者及其亲友对按时服药重要性的认识。
⑵ 如发生漏服，每日 2 次用药的药物漏服 6 h 以内，应该补服前次漏服的剂量，高卒中风险和低出血风险的患者，补服药物可在下次计划服药时间，予 2 顿剂量。
每日 1 次用药的药物漏服 12 h 以内，应该补服前次漏服的剂量。对于高卒中风险的患者，超过 12 h 也可补服。
(3) 如果忘记是否已经服用，每日 1 次的药物，若出血风险较低或栓塞风险较高（CHA2DS2-VASc ≥ 3）, 可再服 1 次，以后按正常服用。若出血风险高或栓塞风险较低（CHA2DS2-VASc ≤ 2），可下次按正常服用。每日 2 次的药物下次按常规时间和剂量服用。
(4) 如果不慎服用了 2 倍的剂量，每日 1 次的药物可按原计划在 24 h 后继续服用原剂量；每日 2 次的药物，停服 1 次，在 24 h 后开始原剂量服用。
(5) 怀疑药物过量时（患者服用过高剂量时，或并发如急性肾功能不全，或服用已知存在相互作用的药物时），凝血试验有助于确定药物过量的程度和潜在出血风险。
正常的活化部分凝血活酶时间（aPTT）, 可排除高浓度的达比加群酯；正常 PT 也可排除极高浓度的利伐沙班和艾多沙班。
但常规凝血试验并不适用于对这些高血药浓度药物的定量检测。在无出血的情况下，大部分病例可采取等待观察的方法，对新近发生的急性药物过量（尤其是 ≤ 2 h），活性碳（成人标准使用剂量 30～50 g）有助于减少吸收，任何 NOACs 均可考虑使用。
服用非维生素 K 拮抗剂口服抗凝药（NOACs）患者发生出血的管理
注：PCC = 凝血酶原复合物；aPCC = 活化凝血酶原复合物（来源：作者提供）