ASCO大咖连线丨宝剑再出鞘——OlympiA研究获重磅突破，乳腺癌辅助治疗再添新证
2021美国临床肿瘤学会（ASCO）大会已于云端顺利召开，乳腺癌领域依旧精彩纷呈，诸多学术研究取得了突破性的进展。其中，备受瞩目的OlympiA研究公布了最新数据，为乳腺癌辅助治疗增添了新的治疗选择。
本报特邀山东省肿瘤医院王永胜教授、中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授、中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授云端会谈，深入解读OlympiA研究结果，展望乳腺癌精准治疗广阔前景。
OlympiA 是一项全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，旨在评估具有高危复发因素的胚系BRCA（gBRCA）突变HER2-早期乳腺癌患者，在标准治疗之后应用奥拉帕利单药（若为HR 患者则接受奥拉帕利联合内分泌治疗）对比安慰剂单药，进行辅助治疗的有效性和安全性，入组患者均接受过局部治疗和新辅助/辅助化疗。患者按1：1比例随机分配到两组，分别接受口服奥拉帕利或安慰剂1年治疗。主要研究终点为无浸润性疾病生存期（iDFS）。
OlympiA研究结果显示，平均随访2.5年，奥拉帕利组和安慰剂组的3年iDFS率分别为85.9%和77.1%（差异8.8个百分点；95% CI，4.5-13.0；浸润性疾病或死亡的HR为0.58；99.5% CI，0.41-0.82；P<0.001）。奥拉帕利组和安慰剂组的3年无远处疾病生存率（DDFS）分别为87.5%和80.4%（差异7.1个百分点；95% CI 3.0-11.1；无远处复发疾病或死亡的HR为0.57；99.5% CI，0.39-0.83；P<0.001）。与安慰剂组相比，奥拉帕利组的死亡率较低（分别为59%和86%；HR为0.68；99% CI，0.44-1.05；P=0.02）。安全性数据与奥拉帕利已知的副作用一致，未增加严重不良事件或特别关注的不良事件。
王永胜教授：在今年3月举办的圣加仑国际乳腺癌会议中，约半数专家投票支持了“OlympiA研究若能获得3年iDFS提升5%的结果，该治疗方案可被推荐用于临床辅助治疗”这一观点，可以说OlympiA研究一直备受关注。
OlympiA研究针对的是具有BRCA基因突变的这一部分相对特殊的乳腺癌患者，PARP抑制剂奥拉帕利正是针对这类患者的治疗药物，其疗效既往已经在其他瘤种中得到了证实，并且在晚期乳腺癌中也取得了显著获益。基于此，奥拉帕利在乳腺癌辅助治疗中是否可以延续优异的结果，是业界内专家学者共同关注的问题。
OlympiA研究达到了主要研究终点，即在gBRCA突变高危乳腺癌患者中应用奥拉帕利辅助治疗，相较安慰剂组可以显著提高iDFS，这样的结果或许会给目前的临床诊疗模式带来一些改变。今天很荣幸邀请到王晓稼教授和袁芃教授一起来共同探讨OlympiA研究数据的临床意义。
OlympiA研究中应用奥拉帕利组较安慰剂组显著提高iDFS ，这个结果在乳腺癌辅助治疗中会带来什么样的影响？
王晓稼教授：OlympiA研究同步发表于新英格兰（NEJM）杂志，可以观察到生存曲线图“非常漂亮”，两条曲线分开得“很早”，结果可谓振奋人心。
OlympiA研究针对的是一个临床诊疗中的痛点——既往在乳腺癌的强化治疗方面，研究者们已经做了很多探索，在HER2阴性乳腺癌等类型中均取得了一定的成效。但是具有gBRCA突变的乳腺癌患者，辅助治疗方案既往多归类于HER2-类型中（以化疗及内分泌治疗为主的强化治疗），没有单独针对gBRCA突变这一人群进行过研究。针对这部分高复发风险的患者，OlympiA研究进行了创新性的探索，并且取得了非常好的疗效，为既往“不符合”强化治疗标准的gBRCA突变患者提供了新的希望。
既往已有CREATE-X研究在辅助治疗领域取得了初步成效，该研究纳入的三阴性乳腺癌（TNBC）患者仅约30%，而OlympiA研究覆盖的TNBC患者接近80%，对于这部分TNBC患者，OlympiA研究在一定程度上填补了辅助治疗领域的空白，可谓意义深远。
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袁芃教授：gBRCA突变患者非常特殊，不仅本身预后差，还具有易发生对侧乳腺癌的风险，甚至其他部位肿瘤（如卵巢癌）的发生率也更高。OlympiA研究纳入的患者为HR /HER2-，意味着具有gBRCA突变的luminal型乳腺癌和TNBC均纳入研究，为这部分患者从辅助治疗中获益提供可能。
此外，精准定位肿瘤驱动基因，从而进行精准靶向治疗，是目前有效治疗肿瘤的主要手段，我们也一直致力于更清晰地分辨出带有基因指向性的分子分型。OlympiA和OlympiAD研究都为PARP抑制剂在乳腺癌精准治疗中的应用提供了非常有价值的证据，提示我们gBRCA基因很可能是这部分高危患者的主要驱动基因。
OlympiA研究显示，3年iDFS可以达到8.8个百分点以上的差异，这一结果在目前已有的早期乳腺癌辅助治疗研究中处于领先水平。可以说，OlympiA研究为我们提供了更多治疗选择。我国的gBRCA突变整体比例和国际水平较为一致，但BRCA2基因突变比例要高于全球，因此未来也期待OlympiA这样的优秀研究能够进一步完善中国数据，让好的药物能够真正应用于中国患者。
王晓稼教授：OlympiA研究对临床实践非常有帮助，尤其是gBRCA突变的这部分人群而言，既往没有进行过针对性研究。gBRCA突变患者既往多归类于其他类型（如HER2-、luminal型等）乳腺癌治疗模式，但其实OlympiA研究和目前已有的CREATE-X研究或卡培他滨后续强化治疗研究，在患者入组标准方面是不一样的。对于具有gBRCA突变、没有达到病理学完全缓解（pCR）的这部分高危患者，强化治疗是临床首选治疗方案，而OlympiA研究为这部分患者提供了更多治疗选择，证实了奥拉帕利辅助治疗是一种可以选择的强化治疗策略。
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袁芃教授：在临床工作中，有很多侵及淋巴结个数超过4个以上、TNBC、未获得pCR的高危患者在等待治疗。gBRCA突变本身就是一种高危因素，因此对于这部分本身具有高危因素的患者，无论是luminal型、TNBC还是其他类型，首先都应进行BRCA基因突变检测，包括同源重组缺陷（HRD）检测。辅助治疗的目的是最大程度降低患者复发风险，如果明确伴有gBRCA基因突变，基于OlympiA研究的优异数据，后续可以考虑选择奥拉帕利辅助治疗。早期辅助治疗的目的是治愈患者，因此强化治疗应尽早、尽可能完成足疗程。
王晓稼教授：药物安全性和患者治疗依从性息息相关，此次公布的OlympiA研究安全性数据和既往奥拉帕利相关研究一致，3/4级不良反应发生率不高，1/2级不良反应多发生在用药前3个月。因此，我们在临床用药时可以综合考量患者状态，及时对症治疗，来完成1年辅助治疗的疗程。
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袁芃教授：辅助治疗的安全性和治疗完成度密切相关，因此和治疗疗效同样相关。虽然OlympiA研究显示，3/4级不良反应发生率不高，但是仍可观察到1/2级消化道不良反应。因此，未来或许可以考虑尝试“剂量爬坡”治疗，来给予患者一定的适应时间，让更多患者能够完成1年辅助治疗。
王永胜教授：非常感谢王晓稼教授和袁芃教授对OlympiA研究的总体回顾和客观分析。通过OlympiA研究的结果，我们可以看到生存曲线在很早就分开，且分开趋势逐渐加大，意味着对于伴有gBRCA突变的HR /HER2-乳腺癌患者而言，使用奥拉帕利强化辅助治疗，可以尽早从中获益。
OlympiA研究的患者纳入情况看似复杂，但总体上可以分为三阴型或Luminal型是否接受过新辅助治疗。其中，对于接受过新辅助治疗的Luminal型乳腺癌患者，采用了CPS-EG乳腺癌新辅助后预后评分（其升级版为Neo-Bioscore评分系统）进行分层，这种CPS-EG评分结合了新辅助治疗前的临床分期、新辅助治疗后的病理分期、激素受体状况和组织学分级，可以更精准地评估预后、筛选出符合研究纳入标准的高危患者。
在安全性方面，OlympiA研究结果显示多数为1/2级不良反应，意味着不良反应相对易于管理。未来可以尝试探索奥拉帕利“剂量爬坡”研究，在保证疗效的前提下，进一步探索更适宜的用药方案，同时密切关注患者状态，完善随访管理流程，造福更多患者！
二级教授，博士生导师
山东省肿瘤医院乳腺病中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
中国抗癌协会国际医疗交流分会副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组副组长
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组成员
GBCC国际指导专家委员会成员
山东省抗癌协会靶向治疗分会主委
中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院
院长助理、乳腺内科主任
国家重点研发计划创新合作重点专项首席专家
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
浙江省乳腺癌质控专家委员会主任委员
浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员、疼痛分会副主委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主委、乳腺癌专业委员会候任主任委员
浙江省免疫学会副理事长（肿瘤免疫与生物治疗专业委员会前任主委）
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长
主任医师、教授、博士生导师、医学博士
中国医学科学院肿瘤医院特需医疗部副主任
中国抗癌协会理事
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会国际医疗交流分会主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌专委会主任委员
北京癌症防治学会理事长
国家自然科学基金评审专家
中国晚期乳腺癌指南专家组成员
中国医学论坛报编辑丨蔺磐 整理