克唑替尼治疗期间心率减慢及其与临床反应的关系

克唑替尼抑制剂，在ALK重排非小细胞肺癌（NSCLC）中表现出令人印象深刻的临床活性，单药化疗作为ALK重排NSCLC患者的二线治疗显著改善无进展生存期（PFS）。

克唑替尼通常耐受性良好，其大部分不良事件均为1级和2级。常见不良事件是一过性视觉障碍和胃肠不适（恶心，呕吐，腹泻或便秘）。据报道，血清克唑替尼浓度每增加100 ng/mL，心率平均减慢2.5次/分钟（bpm）。克唑替尼说明书显示，1-2级窦性心动过缓在患者中的发生率为5％。

观察到许多患者在接受克唑替尼治疗时心率减慢，少数患者发生无症状窦性心动过缓，心率<45 bpm。这一观察结果促使研究人员进行了一项回顾性分析，调查克唑替尼治疗期间窦性心动过缓的频率、时间和相关患者特征。此外，对心率变化与克唑替尼反应之间的潜在相关性进行了探索性分析。

患者总体特征（有/无窦性心动过缓）

分析了42名患者（30名来自PROFILE 1001研究，12名来自PROFILE 1005研究）。在克唑替尼治疗期间，没有患者接受任何钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂。所有患者的平均随访时限为48周（中位数，42周，95％置信区间，4-116周）。在数据截止时，仍有23名患者在接受克唑替尼治疗。所有患者的组织学类型均为腺癌。在克唑替尼治疗期间，没有患者需要减少剂量。所有患者的临床病理学特征列于上表。

在有/无窦性心动过缓（窦性心动过缓）的患者中，诊断时的平均年龄存在显著差异（P=.0366）。有/无窦性心动过缓的患者体力状态评分存在统计学显著差异（P=.0337），有窦性心动过缓的患者中82.8％体力状态评分为0，而没有出现窦性心动过缓的患者中只有46.2％体力状态评分为0。有/无窦性心动过缓的患者在性别（P=.7725），种族（P=.8856），吸烟状况（P=.6678）或既往治疗方案（P=.3298）方面没有显著差异。

所有患者的心率变化（有/无窦性心动过缓）

38名患者（90.4％）至少出现1次心率自基线减慢>10 bpm的情况。29名患者（69%）窦性心动过缓（心率，<60）至少发作过1次。所有患者的心率最多减慢26.1bpm。有/无窦性心动过缓患者在治疗前心率（P=.0002），平均最低心率（P<.0001），至出现最低心率平均时限（P=.0089）方面存在显著差异。值得注意的是，有/无窦性心动过缓患者的心率减慢平均值没有显著差异（P=.3685）。有/无窦性心动过缓患者的至出现最低心率时限存在显着差异（P=.0089）。

临床反应和肿瘤反应

窦性心动过缓患者的总体反应率显著高于未经历窦性心动过缓的患者（P=.0195）。窦性心动过缓患者肿瘤测量值相比基线的平均缩小最大百分比，也显著高于未经历窦性心动过缓的患者（P=.0205）。当仅考虑已实现临床获益（完全反应+部分反应+疾病稳定）的患者时，窦性心动过缓患者的肿瘤缩小最大百分比在数值上也高于未出现窦性心动过缓的患者，尽管差异无统计学意义（P=.0584）。

重度窦性心动过缓的患者的总体反应率最高，其次是窦性心动过缓患者，然后是未经历窦性心动过缓的患者（P=.0406）。在经历了深度窦性心动过缓的患者中，其肿瘤测量值相比基线的平均缩小最大百分比最高，其次是窦性心动过缓患者，然后是未经历窦性心动过缓的患者（P=.0447）。当仅包括从克唑替尼获得临床益处的患者时，重度窦性心动过缓的患者肿瘤缩小最大百分比在数值上最高，尽管差异不显著（P=.1171）。

按性别分析心率变化及临床反应

男女之间的中位诊断年龄没有显著差异（男性与女性分别为53.9岁vs 52.6岁;P=.3597）。男性和女性之间的平均治疗持续时限（分别为50.5周vs 35.7周;P=.2970）或平均反应持续时间（分别为33.5周vs 39.4周;P=.4841）也没有差异。男性和女性的以下参数也没有显著差异：平均治疗前心率（分别为83.6次/分vs 86.7次/分，P=.8189次），记录的心率减慢平均最大值（分别为27.8次/分vs 23.9次/分，P=.1814），平均最低心率（55.8 bpm vs 62.8，P=.5330），至出现最低心率平均时限（分别为22.1周vs 14.1周;P=.2684）。

就克唑替尼的临床反应而言，男性和女性的总体反应率无显著差异（分别为45.8％和55.6％;P=.5329）。同样，男性和女性的肿瘤缩小最大百分比没有显著差异（分别为35.8％和41.9％;P=.4450）。

参考文献：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cncr.28040

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