基因疗法可修复猪心肌细胞，或将进入人体临床
人体一共有 40 万亿到 60 万亿的细胞，在细胞新陈代谢提供能量的过程中，不断有细胞衰老，也不断有新细胞产生。然而，神经细胞和心肌细胞的损伤却是不可逆的。
在经历类似心脏病发作的伤害后，数百万的心肌细胞会受到损伤，造成心脏无法自我修复，留下永久性创伤，增加了潜在风险，重则会心力衰竭。据公开消息，只有 1% 的年轻人的心肌细胞会更新。
近日， James Martin 及团队发现通过基因疗法的方式能够修复损伤的猪心肌细胞、减少疤痕大小并改善心脏功能。相关研究以题为 “Gene therapy knockdown of Hippo signaling induces cardiomyocyte renewal in pigs after myocardial infarction” 发表在了 Science Translational Medicine 上。
Martin 是国际公认的发育和再生生物学家，在顶级期刊上发表了超过 135 篇同行评审论文，目前在德克萨斯心脏研究所任职。
图 | James Martin（来源：德克萨斯心脏研究所）
值得注意的是，Martin 也和他人联合创办了一家名为 Yap Therapeutics 的公司，以推进这种疗法，并有可能进入人体临床试验。
早 2017 年，James Martin 及团队发现，心脏病发作后，心脏中的 Hippo 通路会被激活，从而阻止了组织再生。他们发现去除通路中被称为 SAV 的基因后，小鼠从心力衰竭中恢复了，相关研究也在同年发表于 Nature。
此次，该团队在在猪心脏中进一步测试了这种方式，研究人员设计了针对 SAV 基因的短发夹 RNA （short hairpin，shRNA），它包含一个环结构，可以加工成 siRNA，也可通过与目标 mRNA 互补结合序列特异性地实现靶 mRNA 降解。他们将 shRNA 包裹在病毒载体中，并将其注射到猪模型中受损和存活心脏细胞之间。
结果表明，接受基因治疗的猪的左心室功能随着时间的推移逐渐改善，治疗三个月后，接受高剂量治疗的动物的射血分数（判断心力衰竭的重要指标）显着改善，相比之下，接受对照治疗的猪表现出左心室功能降低。
进一步的分析证实，接受基因治疗的猪心脏的疤痕与对照心脏一样小，而且心肌细胞在修复损伤时确实发生了分裂。
目前，治疗心力衰竭的方式主要是移植，但由于供体有限和免疫排斥，科学界们将触角伸向了再生路径上。此前，德州大学西南医学中心的科学家们就发现了一种钙调神经磷酸酶的蛋白质，该蛋白质在心肌细胞更新中发挥关键作用。
2019 年，意大利的科学家团队利用 microRNA-199a 干扰 Hippo-YAP 通路的能力。虽然基于 microRNA 的疗法确实使心肌再生并有助于改善猪心脏的收缩，但在这项研究中，心肌细胞最终失控，导致大多数动物在治疗两个月内死亡。
目前来看，Martin 团队的基因疗法安全耐受，因为动物还活着，并且在实验结束时肝脏和肺中没有肿瘤形成。
“我们的研究结果支持进入人体临床试验，”Martin 表示，“这是治疗人类心力衰竭的潜在变革策略，它利用心脏的愈合能力，促进心肌自我修复和改善功能，这可以对心脏病发作患者的生活产生重大影响。”
参考资料：
https://www.fiercebiotech.com/research/gene-therapy-repairs-cardiac-tissue-after-heart-attack-animals
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