EHJ：他汀抗癌假说再添力证！港大科学家发现，服用他汀类药物与心衰患者癌症风险下降16%，癌症死亡风...

随着治疗手段的进步，心衰患者的5年生存率由1970-1979年的29.1%升至2000-2009年的59.7%[1]，这主要有赖于心衰患者心血管病死亡率的显著下降。

棘手的是道高一尺魔高一丈，近年来心衰患者的非心血管病死亡率，特别是癌症死亡率不降反升[2]。如何降低心衰患者癌症发生风险和死亡风险，进一步提升患者生存率成为当前亟待解决的问题。

既往研究结果提示，他汀类药物或可通过抑制甲羟戊酸通路、抗炎、抗氧化、调节免疫等方式抑制肿瘤的发生和发展[3-7]。

近期香港大学的研究人员利用当地临床数据分析报告系统（CDARS）开展了一项回顾性队列研究。

结果发现，心衰后长期服用（≥90天）他汀类药物（辛伐他汀，阿托伐他汀或瑞舒伐他汀）与患癌风险降低16%相关，且用药时间越长，患癌风险降低越明显——用药4-6年和≥6年的患者发生癌症的风险分别比用药3个月到2年的患者低18%和22%。

此外，服用他汀类药物的心衰患者的癌症死亡风险也比未服用者低26%。相关结果发表在心血管领域顶级期刊《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）上。

论文首页截图

CDARS由香港医院管理局创建，该局为香港逾80%的住院患者提供保健服务。系统收集的信息包括但不限于人口学信息、诊断、处方、实验室检测结果、1993年以来的就诊记录。

研究人员首先从系统中筛选出2003-2015年期间所有因心衰住院的患者（N=147366），然后排除下述对象：

  • 此前确诊过心衰、癌症的患者；

  • 心衰后90天内确诊癌症或死亡的患者；

  • 年龄小于18岁的患者；

  • HIV感染者；

  • 心衰后1年内他汀类药物用药时长不足90天的患者；

剩余87102名新发心衰患者，平均年龄76.5±12.8岁，47.8%为男性，50.8%患高血压，34.7%患心脏病。

确诊心衰后1年内连续服用他汀类药物≥90天的患者定义为他汀服用者（N=36176），其余为未服用者（N=50926）。研究对象的用药指征包括动脉粥样硬化（冠心病、周围血管疾病或卒中，60.5%），高脂血症（23.0%）和其他不明确的指征（16.5%）。

研究队列的流程图

其中86.9%的他汀服用者有用药后的低密度脂蛋白（LDL）检测结果。研究人员根据LDL控制情况（用药后3个月至研究终点经时间加权的LDL平均浓度）将他汀服用者分为3组（LDL<1.8 mmol/L，31.4%；1.8-2.6 mmol/L，48.7%；>2.6 mmol/L，19.9%）。

按用药时长，他汀使用者可分为4组——3个月至2年，2-4年，4-6年，≥6年。

在分析他汀类药物对癌症和癌症死亡风险的影响时，研究人员分别考虑了全因死亡和非癌症死亡的竞争风险，并比较了不同指征、不同LDL控制水平、不同用药时长心衰患者的10年累积癌症发病率。

此外，研究人员还就年龄、性别、饮酒情况、吸烟情况、合并症情况（糖尿病和高血压）、基线用药情况（确诊心衰前连续用药≥90天；阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、二甲双胍）进行了细致的亚组分析。

截至2018年底，研究中位随访时间为4.1年，累计随访404924人年，期间确诊11052例（12.7%）癌症，其中3864名（4.4%）患者因癌症去世。癌症多发于结直肠、胃、肺和肝胆系统。患者确诊癌症时的平均年龄为79.7岁，癌症平均发生于确诊心衰后的第3.8年。

他汀服用者的5年累积癌症发病率为7.9%，低于未服用者的10.4%；其10年累积癌症发病率为11.2%，亦低于未服用者的13.2%。他汀服用者的癌症发生风险比未服用者低16%。

服用他汀类药物的心衰患者和未服用患者的累积癌症发病率

他汀服用者的10年癌症死亡率为3.8%，低于未服用者的5.2%。他汀服用者的癌症死亡风险比未服用者低26%。

服用他汀类药物的心衰患者和未服用患者的累积癌症死亡率

研究发现，他汀类药物与癌症的关联不受用药指征及用药后LDL控制情况的影响，但与用药时长有关。与用药3个月到2年的心衰患者相比，用药4-6年和≥6年的患者发生癌症的风险分别降低18%和22%；其癌症死亡风险分别降低33%和39%。

他汀类药物用药时长对癌症发生风险和癌症死亡风险的影响

亚组分析结果显示，他汀类药物对癌症的预防作用在不同年龄段、不同性别、是否吸烟或饮酒等人群中普遍存在。

他汀类药物与癌症发生风险关联的亚组分析

研究还进一步分析了他汀类药物用药情况与不同部位癌症的关联，结果发现他汀类药物对结直肠癌、肺癌、肝癌、淋巴系统和血液系统癌症、乳腺癌、胰腺癌、肾癌有一定的预防作用，但对胃癌、皮肤癌、前列腺癌、脑癌、膀胱癌、女性生殖系统癌症、头部癌症或食管癌的发生风险无显著影响。

目前他汀类药物的抑癌机制尚不明确，讨论中提出了几点假设：

  • 他汀类药物可能通过降低心衰患者炎症水平降低其癌症发生风险；

  • 他汀类药物可能通过抑制甲羟戊酸通路降低肿瘤的恶性程度和侵袭性[8]；

  • 他汀类药物可能通过抑制细胞增殖延缓肿瘤生长[9]。

该研究的局限在于缺乏癌症家族史和左心室射血分数（射血分数恢复的心衰患者生存率更高）的相关数据，无法对其进行亚组分析或校正，同时不排除残余混杂的干扰。

简而言之，长期服用（≥90天）他汀类药物与心衰患者的癌症发生风险降低16%有关，且用药时间越长，风险下降越多；同时，长期服用（≥90天）他汀类药物也与癌症死亡风险降低26%有关。二者有无因果关联及关联强度的大小有待后续随机对照研究予以证实。

参考文献：

[1] Jones NR, Roalfe AK, Adoki I, Hobbs FDR, Taylor CJ. Survival of patients with chronic heart failure in the community: a systematic review and meta-analysis. Eur J Heart Fail. 2019;21(11):1306-1325. doi:10.1002/ejhf.1594

[2] Conrad N, Judge A, Canoy D, et al. Temporal Trends and Patterns in Mortality After Incident Heart Failure: A Longitudinal Analysis of 86 000 Individuals. JAMA Cardiol. 2019;4(11):1102-1111. doi:10.1001/jamacardio.2019.3593

[3] Juneja M, Kobelt D, Walther W, et al. Statin and rottlerin small-molecule inhibitors restrict colon cancer progression and metastasis via MACC1. PLoS Biol. 2017;15(6):e2000784. Published 2017 Jun 1. doi:10.1371/journal.pbio.2000784

[4] Nielsen SF, Nordestgaard BG, Bojesen SE. Statin use and reduced cancer-related mortality. N Engl J Med. 2013;368(6):576-577. doi:10.1056/NEJMc1214827

[5] Larsen SB, Dehlendorff C, Skriver C, et al. Postdiagnosis Statin Use and Mortality in Danish Patients With Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(29):3290-3297. doi:10.1200/JCO.2016.71.8981

[6] Simon TG, Duberg AS, Aleman S, et al. Lipophilic Statins and Risk for Hepatocellular Carcinoma and Death in Patients With Chronic Viral Hepatitis: Results From a Nationwide Swedish Population. Ann Intern Med. 2019;171(5):318-327. doi:10.7326/M18-2753

[7] Mullen PJ, Yu R, Longo J, Archer MC, Penn LZ. The interplay between cell signalling and the mevalonate pathway in cancer. Nat Rev Cancer. 2016;16(11):718-731. doi:10.1038/nrc.2016.76

[8] Freed-Pastor WA, Mizuno H, Zhao X, et al. Mutant p53 disrupts mammary tissue architecture via the mevalonate pathway. Cell. 2012;148(1-2):244-258. doi:10.1016/j.cell.2011.12.017

[9] Gauthaman K, Fong CY, Bongso A. Statins, stem cells, and cancer. J Cell Biochem. 2009;106(6):975-983. doi:10.1002/jcb.22092

责任编辑丨BioTalker

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