文献阅读 | 溴结构域蛋白调控人巨细胞病毒潜伏期和激活的研究

小燕子

论文

Bromodomain proteins regulate human cytomegalovirus latency and reactivation allowing epigenetic therapeutic intervention.

摘要

人巨细胞病毒(HCMV)潜伏期的再激活是干细胞和实体器官移植受者的主要健康考虑。全球每年有20多万次移植，超过50%的病例可能发生病毒再激活，导致移植物丢失，严重的发病率甚至死亡。

在此，我们对HCMV潜在感染细胞的表观基因抑制剂进行了最广泛的筛选，发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACis)和溴结构域抑制剂在诱导病毒的早期基因表达方面具有广泛的作用。

然而，HDACis，如髓系选择性chr-4487，会导致传染性病毒、溴域抑制剂(BRD)和外星蛋白(I-bet)的产生，包括GSK 726。机械地说，BET蛋白(BRDs)与HCMV潜伏期的调控和再激活密切相关。通过BRD 4相互作用，转录激活物P-TEFb(CDK 9/CycT 1)在HCMV潜伏期内被抑制性复合物固定。

因此，I-bet允许释放P-TEFb，并随后通过超延伸复合物(SEC)招募启动子，从而诱导HCMV裂解基因的转录，这些基因编码其他可能感染的细胞的免疫原抗原。令人惊讶的是，这并没有诱导许多病毒免疫evasins，更重要的是，同时也限制病毒DNA复制和完全HCMV的重新激活。

因此，这种HCMV转录失调模式允许有效的细胞毒免疫靶向和杀伤受感染的细胞，从而降低潜伏病毒基因组的载量。这种方法可以安全地用于在移植前先发制人清除病毒潜伏库，从而降低HCMV再激活相关的发病率和死亡率。

结果

在HCMV潜伏期的细胞系模型中，BET抑制剂诱导了较高的MIEP活性。

BET抑制剂可以诱导病毒基因的表达，同时限制在体外HCMV潜伏期模型中的完全激活。

BET抑制剂调控HCMV转录的延迟和限制病毒DNA复制。

BRD 4抑制与HCMV启动子调控P-TEFb结合。

BET抑制剂可以有效地杀死潜伏的HCMV感染细胞，减少外周血病毒携带。

🔺Fig. 1

🔺Fig. 2

🔺Fig. 3

🔺Fig. 4

🔺Fig. 5

讨论

总之，我们的研究表明，溴结构域蛋白在病毒潜伏和再激活过程中对HCMV基因的表达有调节作用，它们的抑制或降解也会限制病毒DNA的复制。此外，我们的数据表明，先发制人治疗所有HCMV阳性免疫能力移植供者和/或接受I-下注，如GSK 726，可以减少一个人的潜在水库。这将导致HCMV在移植后在免疫功能低下的患者中发生较少的事件，因此，降低相关患者的发病率和死亡率。最终，GSK 726的发现值得在病人群体中进一步调查。

关键词

I-BET；溴结构域蛋白；巨细胞病毒；表观遗传学；潜伏期。

END

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