马飞教授：乳腺癌密集型化疗，在“加法”之路上优雅前行
古有云“条条大路通罗马”，在通往乳腺癌治愈这个目的地的诸多路中，“减法”之路愈益彰显优势。然而，密集型化疗似乎特立独行，走了“加法”之路，该方案增加了剂量强度，从而可能增加不良反应、支持治疗及医疗费用。尽管如此，密集型化疗在临床上却有推广之势，究其主要原因，无外乎其疗效具有优势及不良反应可控。事实上，从最初的数学模型到严谨的临床试验，再到广泛的临床应用，乳腺癌密集方案经历多重打磨试炼，才得以在“加法”之路上优雅前行。
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科副主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主任委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会主任委员
国家卫健委青创中心青年导师
由数学模型萌生的密集型化疗方案
早在1971年，Skipper引入了细胞对数性死亡的概念，即固定剂量的细胞毒药物可以杀伤固定比例的细胞，该理论来源于小鼠模型。之后，Norton应用既往二十多年辅助化疗的临床数据对模型（Gompertzian模型）进行了完善，该模型涉及两个重要概念。其一：剂量密集化疗，即减少时间间隔给予化疗可以增加清除肿瘤的机会；其二，通过序贯应用剂量密集型、非交叉耐药的药物或方案可以解决异质性药物耐药性的问题。不难看出，密集型化疗方案由此萌生。
多个大规模临床试验探索密集型化疗方案的疗效
基于Gompertzian模型，研究者发起了包括CALGB 9741在内的多个大规模临床研究。9741研究比较了蒽环紫杉类药物剂量密集化疗与常规化疗辅助治疗乳腺癌的结果：与标准的3周（AC q3wk-P q3wk，共21周）给药方法相比，2周剂量密度方案（AC q2wk-P q2wk G-CSF支持，共14周）患者的DFS（危险比=0.74，P=0.0072）与OS（危险比=0.69，P=0.014）显著提高，4年DFS和OS分别为75%比82%与90%比92%，复发率和死亡率分别降低26%（P=0.010）与31%（P=0.013）。而每3周同时给药与序贯给药方案患者的DFS和OS无显著差异。基于上述循证学依据，NCCN指南将AC序贯P剂量密集方案推荐为乳腺癌新辅助/辅助化疗方案的优选方案。
可靠的研究结果离不开严谨的研究设计，国际乳腺癌研究组Piccart教授曾评论9741研究设计“近乎无懈可击”，并做了详细分析：1. 对各组的化疗药物种类及累积剂量控制严格。2. 将放疗及内分泌治疗延后，消除了与化疗的相互影响。3. 采用2*2析因设计，在两组无相互影响的前提下可同时解决两个问题。4. 对于DFS和OS，该研究检验效能可检测33%风险差异。此外，方案实施良好也是该研究结果可靠的重要原因，不足2%的患者未按计划治疗，他们未被纳入分析，虽然这不符合意向性分析原则，但是这部分患者对结果的影响不大。而对一个亚组患者的详细毒性分析表明，仅有一小部分患者需要减少剂量或者需要延迟化疗，保证了试验的顺利进行。
2017年SABCS公布的EBCTCG荟萃分析纳入含蒽环紫杉类化疗的相同剂量密集（2周）对比标准（3周）方案的7项临床试验（10004例患者，2240例乳腺癌复发，1481例乳腺癌死亡），同时对比序贯和同步蒽环联合紫杉类的化疗（11533例患者，2773例乳腺癌复发，1711例乳腺癌死亡）。结果显示，与每3周方案相比，每2周化疗的10年疾病复发风险降低17%（RR 0.83，p=0.00004）；10年乳腺癌死亡风险降低3% （16.7% vs 19.7%：RR 0.85，p=0.003）；OS也观察到改善（RR 0.86，p=0.003）。序贯对比同步紫杉类联合蒽环化疗，也显著降低疾病复发风险达14% （RR 0.86，p=0.0001）；10年乳腺癌病死率降低2.3%（19.2% vs 21.5%：RR 0.87，p=0.005）；OS同样显著改善（RR 0.85，p=0.0008）。密集方案降低复发风险的优势不随患者临床病理特点改变而改变。因此，该研究利用大数据证实了含蒽环紫杉类剂量密集方案的疗效优势。
ECOG E1199试验则研究了紫杉类药物密集方案的疗效。该试验设置四组，将4954例患者随机分组，分别接受AC序贯紫杉醇（PTX）或者多西紫杉醇（TXT）每周或每三周方案。在初步分析中，每周PTX方案与每3周PTX方案相比可改善DFS（HR 1.27，P=0.006）和OS（HR 1.32，P=0.01）。每三周TXT与每三周PTX方案相比可以改善DFS（HR 1.23，P=0.02），未能改善OS。中位随访12年后，在二次分析中，与每3周PTX方案相比，每周PTX方案与每三周TXT方案可显著改善DFS（分别为HR 0.84，P=0.011；HR 0.79，P=0.001），这两种方案也改善了OS，但P值处于边界值（分别为HR 0.87，P=0.09；HR 0.86，P=0.54）。此外，9741研究证明，密集型AC序贯PTX每2周一次方案比序贯紫杉醇每3周方案有生存获益。基于上述研究，紫杉醇每三周方案已被剔除NCCN指南。
需要指出的是，密集方案并非对所有化疗药物都更有效。如ECOG E1199研究结果显示，多西他赛单周方案与3周紫杉醇方案相比，并未显著改善DFS和OS。目前的临床研究显示，密集方案的优效性主要还是在紫杉醇化疗。因此，依据循证学依据，合理选择药物进行密集型化疗是至关重要的。
不良反应可控
9741试验于1997年发起，该研究基于Norton于15年前建立的肿瘤细胞生长动力学的数学模型。为什么时隔15年这个概念才被应用于临床？其中一个重要原因是基于安全性的考虑，而随着集落刺激因子的临床应用，一系列密集型化疗方案的临床研究得以进行。
密集型化疗增加了单位时间内的细胞毒药物剂量，理论上不可避免地伴随毒副作用的显著增加，尤其是骨髓抑制如3/4度的粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少（FN）等，这都是临床经常面临的挑战。因此，NCCN指南特别指出：剂量密集方案所有周期均需应用G-CSF进行一级预防支持（首次化疗前评估患者年龄、一般情况、FN风险等；对于FN风险＞20%、化疗耐受程度较差的患者，予以G-CSF一级预防性治疗。根据首次或既往化疗耐受情况，予以CSF二级预防性治疗）。9741临床研究常规推荐剂量密集化疗组患者在化疗后第3-10天使用短效G-CSF（剂量5 ug/kg），从而减少了骨髓抑制等毒副作用。EBCTCG荟萃分析结果亦表明，给予G-CSF支持，剂量密度化疗并不显著增加毒性。可以说，G-CSF为接受密集型化疗的患者保驾护航，使得这部分患者顺利按计划完成化疗，从而从化疗中取得更大的临床获益。
短效G-CSF可有效降低骨髓抑制等毒副作用的发生，但注射频次多，影响患者依从性。近年来，长效CSF逐渐被开发和应用，患者只需于化疗后24小时使用一次，即可有效降低骨髓抑制的发生。长效G-CSF的支持治疗可贯穿于剂量密集化疗的全程管理中，保障密集化疗的安全实施。值得注意的是，G-CSF作为药物也存在着一些不良反应，如肌肉酸痛、乏力、发热，某些患者甚至无法耐受，这增加了密集型化疗方案临床应用的困难。因此我们期待未来有疗效更佳、副作用更轻微的G-CSF被开发应用，从而使更多患者从密集型化疗方案中获益。
“加法”中的“减法”
从剂量强度、不良反应、支持治疗来看，密集型化疗确实走了“加法”之路，然而密集化疗可缩短化疗时长，对淋巴结转移较多、Ki-67指数较高的高危患者，可让患者更快地接受放疗，可能获得更好的治疗效果。当然，这需要更多的临床研究去验证。从这一方面来说，密集型化疗既有“加法”，又有“减法”，“加减”之长促成了其疗效的优势，给患者提供了更佳选择。
总结和展望
蒽环紫杉类密集型化疗在临床的应用日益普遍，尤其对于复发风险高、一般情况好的患者，是一项优选方案。而支持治疗如集落刺激因子的临床应用和不断发展，为其造福更多患者提供了有力保障。但患者存在个体差异，对化疗耐受性不同，在密集型化疗方案实施过程中，临床医生应该加强院内外管理，及时调整，取得疗效与不良反应之间的最佳平衡。
有关密集型化疗方案，我们尚有很多问题亟待解决。例如，除骨髓抑制外，其他不良反应如蒽环所致的心脏毒性、紫杉类药物所致的神经毒性是否因剂量强度改变，患者生存、生活质量是否因此受到影响？此外，目前临床上不乏“老药新用”的例子，长春瑞滨、铂类药物、吉西他滨等常在晚期乳腺癌中应用的化疗药物是否也可以通过改变剂量强度增加疗效？解决上述问题，可以优化、充实密集型化疗方案，使更多患者获益，如此，密集型化疗方案便可在“加法”之路上走得更加优雅自如。
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