综述 | 原发性胆汁性胆管炎肝内小胆管上皮细胞损伤的免疫学机制

Fu等[14]利用PBC小鼠模型发现，高浓度脂多糖刺激Kupffer细胞产生TNFα和IL-12，这些细胞因子一方面作用于BEC，另一方面刺激NK产生INFγ介导BEC损伤[14-15]。NK/BEC比值的变化[16]决定NK对小胆管的损伤程度；将NK与BEC共培养，在NK/BEC低于0.5时，NK通过分泌IFNγ促进BEC上MHC-Ⅰ类和MHC-Ⅱ类分子的表达，NK上的抑制型受体即杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)易与MHC-Ⅰ类分子结合，抑制NK对BEC的杀伤活性、保护BEC免受NK的裂解；在NK/BEC高于0.5时，BEC表面的MHC-Ⅰ类分子表达减少或缺失，导致KIR与MHC-Ⅰ类分子的结合减少，NK对BEC的保护作用减弱，同时NK表面的活化型受体NKG2D与巨噬细胞表面的MHC-Ⅰ类相关链A结合，使NK激活并直接攻击BEC[13-14, 16]，导致小胆管的碎裂。在PBC患者的外周血和肝脏中，NK细胞数量持续增加并靶向攻击BEC[13]，使BEC损伤并减少，NK/BEC比例失衡引发持续的小胆管损伤。此外，BEC通过向NKT呈递脂质抗原，下调表达MHC-I类分子CD1d，导致NKT分泌IFNγ并通过FasL途径介导BEC损伤[5, 17]。固有免疫细胞不仅直接参与凋亡BEC的靶向攻击，还参与损伤周边正常的BEC并维持持续的炎症反应，最终导致了小胆管大量损伤(图 1)。