神经综述：肌炎特异性自身抗体研究进展
特发性炎性肌病（IIMs）是以近端对称性肌无力和多器官受累为特征的异质性疾病，主要包括多发性肌炎、皮肌炎、免疫介导坏死性肌病（IMNM）、散发性包涵体肌炎（sIBM）和幼年特发性肌炎（JIM）等临床亚型。目前IIMs的发病机制尚不清楚，有证据表明发病与自身免疫有关：（1）病理组织学检查显示，患者肌肉组织出现T细胞、巨噬细胞、树突状细胞、B细胞和浆细胞；（2）血清检测发现，>50%的IIMs患者存在针对细胞核、细胞质成分的自身抗体。根据自身抗体对IIMs的诊断价值，将与肌炎有关的自身抗体分为两类：肌炎特异性自身抗体（MSAs）及肌炎相关性自身抗体（MAAs）。MSAs可与特定的临床亚型相关，有助于预测并发症，辅助肌炎的诊断、预后判断及选择正确的治疗策略。近年来发现越来越多的MSAs，现就目前在肌炎患者血清中发现的MSAs及其与临床的关系综述如下。
一、抗氨基酰tRNA合成酶（ARS）抗体
抗ARS抗体阳性的肌炎患者通常诊断为抗合成酶抗体综合征（ASS）。此类患者具有一组特殊的症候群：肺间质病变（ILD）、雷诺现象、技工手、非侵蚀性关节炎、发热或可伴有皮疹。目前一共发现8种抗ARS抗体：抗Jo-1抗体、抗PL-7抗体、抗PL-12抗体、抗EJ抗体、抗OJ抗体、抗KS抗体、抗Zo抗体和抗Ha抗体。其中最常见的是抗Jo-1抗体，它可出现在9%-24%的IIMs患者中，余7种抗非Jo-1 ARS抗体出现频率较低。Lega等报道，有20%的皮肌炎、29%的多发性肌炎、13%的肿瘤相关肌炎、2%的sIBM可出现抗ARS抗体，与此抗体最相关的临床表现是关节痛（62%）和ILD（70%）。具体来讲，抗非Jo-1 ARS抗体阳性者出现发热症状（RR=0.69，95%CI 0.52-0.90）和ILD的风险（RR=0.87，95%CI 0.81-0.93）比抗Jo-1抗体者更高。而抗Jo-1抗体者比抗非Jo-1ARS抗体者更易出现肌炎（RR=1.60，95%CI 1.38-1.85）、关节痛（RR=1.52，95%CI 1.32-1.76）和机械手（RR=1.47,95%CI 1.11-1.94）等临床表现。Aggarwal等报道，抗Jo-1抗体阳性者5年累计生存率（90%比75%，P<0.005）和10年累计生存率（70%比47%，P<0.005）均比抗非Jo-1 ARS抗体阳性者高，可能是后者诊断延迟所致。与不出现抗体者比，抗ARS抗体阳性的多发性肌炎/皮肌炎相关ILD患者10年生存率显著增高（91.6%比58.7%，P=0.02），预后更好（HR=0.34,95%CI0.08-0.80，P=0.01）。综上，出现不同抗ARS抗体者临床症状不一，抗ARS抗体可作为患者预后的生物标志物。
二、抗Mi-2抗体
1976年，美国学者Reichlin和Mattioli在一例60岁女性皮肌炎患者血清中首次发现抗Mi-2抗体。抗Mi-2抗体是一种皮肌炎特异性抗体，是转录调节过程中核小体重构脱乙酰基酶复合物的组成成分之一。该抗体在成年型皮肌炎中的阳性率为11%-59%，在幼年型皮肌炎（JDM）中的阳性率为4%-10%。抗Mi-2抗体阳性的肌炎患者病情相对较轻，会出现关节痛、关节炎、雷诺现象和ILD等临床表现。Muro等报道了抗Mi-2抗体还与向阳疹、Gottron丘疹、颈部“V字征”、披肩征、角质过度增生和光敏性疾病相关。抗Mi-2抗体阳性者的治疗反应和预后相对较好。Aggarwal等对195例用利妥昔单抗治疗的肌炎患者的研究发现，抗Mi-2抗体阳性者经治疗后病情能在较短的时间内缓解（HR=2.5，P<0.01）。有趣的是，紫外线辐射强度与抗Mi-2抗体阳性皮肌炎有关（OR=6.0，95%CI 1.1-34.1），尤其是女性皮肌炎患者（OR=17.3，95%CI 1.8-162.4）。Burd等的研究也证实，经紫外线照射后，Mi-2蛋白表达可迅速增加并维持达16h。抗Mi-2抗体阳性者治疗反应良好，它的产生可受环境因素的影响。
三、抗黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）抗体
临床无肌病性皮肌炎（CADM）是皮肌炎的一种特殊亚型。2005年，日本学者Sato等首次在CADM患者血清中发现一种能结合相对分子质量约为140000多肽的抗体，随后证实该抗体的靶抗原是黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）。抗MDA5抗体是皮肌炎特异性抗体，最常见于CADM患者。抗MDA5抗体与皮肤溃烂、可触痛的手掌丘疹等皮肤表型特征显著相关，可增加口腔疼痛/溃疡、手肿、关节炎/关节痛和弥漫性脱发的风险。抗MDA5抗体对肌炎相关的快速进展型ILD有较高的诊断价值，灵敏度为77%（95%CI 64%-87%），特异度为86%（95%CI 79%-90%），曲线下面积为0.89（95%CI 0.63-0.98）。该抗体阳性的肌炎患者肺部疾病结局较差，且累计生存率显著低于抗体阴性者（P=0.007）。此外，抗MDA5抗体的阳性率具有地域差异，Chen等对145例中国肌炎患者和165例日本肌炎患者进行抗MDA5抗体阳性率的研究发现，中国人群的阳性率显著高于日本人群（36.6%比15.8%，P<0.001）。对抗MDA5抗体阳性者，可重点关注其肺部病变，及早预防或延迟并发症的发生。
四、抗转录中介因子1（TIF1）抗体
抗TIF1抗体是皮肌炎特异性抗体，其靶抗原为TIF1家族蛋白，包括抗TIF1α、抗TIF1β、抗TIF1γ抗体三种亚型。抗TIF1抗体在成年和儿童患者中均可出现，成年型多发性肌炎/皮肌炎出现频率为13%-31%，JDM出现频率为22%-29%。该抗体阳性者的皮肤广泛受累，一些患者表现出手掌角化过度性丘疹、银屑病样病变及由色素减退和毛细血管扩张所致的红白斑块。因TIF1蛋白在肿瘤发生中起关键作用，故这些抗体可能是由于体内出现异常抗肿瘤免疫而产生。研究也证实，抗TIF1抗体最常见于肿瘤相关皮肌炎，血清中同时出现抗TIF1α和抗TIF1γ抗体的肌炎患者比只出现抗TIF1γ抗体者存在更高的肿瘤风险（73%比50%，P<0.05）。Trallero-Araguas等对312例皮肌炎患者进行Meta分析发现，抗TIF1抗体对肿瘤相关皮肌炎有重要的诊断价值，合并灵敏度为78%（95%CI 45%-94%），合并特异度为89%（95%CI 82%-93%），曲线下面积为0.91（95%CI 0.88-0.93）。目前血清抗TIF1抗体水平对肌炎预后的诊断价值仍有待研究。皮肌炎患者血清出现抗TIF1抗体时，应进行肿瘤筛查，及早发现和了解肿瘤情况。
五、抗核基质蛋白2（NXP2）抗体
1997年，美国学者Oddis等在幼年型肌炎患儿中首次发现一种新型的抗MJ抗体，2007年证实其靶抗原为NXP2，故抗MJ抗体即抗NXP2抗体。此抗体主要出现在幼年型肌炎患儿的血清中，阳性率为23%-25%；成人肌炎患者中的阳性率为1%-17%。抗NXP2抗体阳性的JDM患者以肌肉挛缩和萎缩及肌肉功能显著损害为特征。Gunawardena等的研究发现，JDM患者抗NXP2抗体与钙质沉着显著相关（OR=7.0，95%CI 3.0-16.1，P<0.005）。Tansley等还发现，抗NXP2抗体阳性的皮肌炎患儿乏力程度更大，且病情在确诊后的2年内难以缓解。此抗体可在钙质沉着发病前检测出来，与疾病活动度相关。Ichimura等对507例成年型IIMs患者血清抗NXP2抗体的研究发现，该抗体只在1.6%的皮肌炎、1.6%的多发性肌炎患者检出，37.5%阳性患者在确诊IIMs 3年内出现肿瘤。Fiorentino等也证实，抗NXP2抗体与男性皮肌炎患者肿瘤发生显著相关（OR=5.78，95%CI1.35-24.7）。抗NXP2抗体可在多发性肌炎/皮肌炎患者中检出，与肌肉症状和钙质沉着相关，临床上应关注抗NXP2抗体阳性者的肿瘤发生情况。
六、抗小泛素样修饰物激活酶（SAE）抗体
抗SAE抗体最早于2007年发现，靶抗原是小泛素样修饰物-1（SUMO-1）激活酶（SAE）异二聚体SAE1和SAE2。Betteridge等对266例肌炎患者血清检测发现，4%的患者出现抗SAE抗体。该抗体阳性者出现皮肤损伤的频率很高，有82%的抗体阳性者出现向阳疹，82%的抗体阳性者出现Gottron丘疹。随诊过程观察到有78%的患者出现吞咽困难，82%的患者出现发热、体重减轻和炎性指标升高等系统症状，18%的患者发生肿瘤，18%的患者伴有轻度ILD。Fujimoto等对456例皮肌炎患者的研究发现，患者的临床特征与Betteridge等的研究基本一致，不同的是有多达71%的抗SAE抗体阳性者出现轻度ILD，但ILD治疗效果较好。一项匈牙利人群的队列研究显示，抗SAE抗体阳性者最先出现皮肤症状，随着病情的发展，会发生严重肌无力和肌痛。而意大利学者Tarricone等发现，抗SAE阳性者主要表现皮肤和肌肉的病变，但并未出现吞咽困难、ILD、关节痛等症状。抗SAE抗体是主要与皮肌炎相关的自身抗体，大部分阳性者首先会出现皮肤病变，随后可发展严重吞咽困难。抗SAE抗体阳性与ILD和肿瘤是否存在关联仍有待大样本临床随机试验证实。
七、抗信号肽识别粒子（SRP）抗体
1986年，抗SRP抗体首次在一例多发性肌炎患者的血清中发现，其靶抗原是SRP。该抗体出现在5%的白种成年型多发性肌炎/皮肌炎、8%-13%的亚非成年型多发性肌炎/皮肌炎、2%的JDM患者中。抗SRP抗体主要见于IMNM。Pinal-Fernandez等对666例IIMs患者的研究发现，抗SRP抗体阳性的IMNM患者肌肉萎缩的比例（19%，P=0.003）较其他类型的IIMs更高，且会出现肌肉脂肪替代现象。Watanabe等报道，抗SRP阳性者更易出现严重的肢体肌无力、颈部无力、吞咽困难、呼吸功能不全和肌肉萎缩现象。抗SRP抗体阳性者对药物的治疗反应较差。Pinal-Fernandez等指出，抗SRP抗体阳性者在免疫抑制剂治疗4年后，只有50%的患者病情能基本或完全缓解，但这部分患者的肌酸激酶（CK）水平仍较高。抗SRP抗体阳性者的CK水平会显著增高，且CK水平与抗SRP抗体血清水平存在关联。临床上可通过检测抗SRP抗体水平以判断肌肉的改善情况，可将抗SRP抗体作为评估疾病活动度的指标，从而监控疾病进程。
八、抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）抗体
2010年，美国学者Christopher等在坏死性肌病患者中发现一种能结合200/100kd蛋白的新型自身抗体，随后证实该自身抗体的靶抗原是HMGCR。抗HMGCR抗体的产生与他汀类药物的使用相关。Ge等对405例中国IIMs患者的研究发现，抗HMGCR抗体的阳性率为5.4%，大部分患者逐步发病，表现出肌肉无力。其中约50%的患者会出现吞咽困难，15%的患者合并ILD，抗HMGCR抗体阳性者的平均CK水平比阴性者更高。一项中国台湾地区的研究发现，抗HMGCR抗体也可在幼年炎性肌病患儿出现，其阳性率是15%。Allenbach等对115例IMNM患者的研究发现，与抗SRP抗体阳性者比，血清MSAs抗体阴性者和抗HMGCR抗体阳性者发生肿瘤的频率更高。Tiniakou等对50例抗HMGCR抗体相关肌炎患者至少随访2年发现，年轻患者比老年患者更难治愈（P=0.02），抗HMGCR抗体阳性者对免疫抑制治疗的反应和预后均较好。但该抗体的血清水平和疾病活动度不存在关联，停止治疗后病情容易复发。抗HMGCR抗体不仅可以作为诊断标志物，还可作为疾病预后标志物。抗HMGCR抗体阳性者的主要临床特征是肌无力和吞咽困难，临床上应对该抗体阳性者进行肿瘤筛查和长期的免疫抑制治疗。
九、抗胞质5'核苷酸酶1A（cN1A）抗体
散发性包涵体肌炎（sIBM）是一种难治性自身免疫性肌肉疾病，MAAs在sIBM患者出现的频率通常高于MSAs。2011年美国学者Salajegheh等发现，在52%（13/25）的sIBM患者的血浆中存在一种能结合相对分子质量约为43000肌蛋白的抗体。随后证实该蛋白是cN1A。Herbert等检测797例血清标本（238例IBM，185例多发性肌炎/皮肌炎，246例其他自身免疫病，93例其他神经肌肉疾病，35例健康对照）的抗cN1A抗体水平，结果显示IBM的阳性率为37%，多发性肌炎、皮肌炎和其他神经肌肉疾病的阳性率均小于5%。此外Herbert等还观察到，36%的干燥综合征患者和20%的系统性红斑狼疮患者可检测出抗cN1A抗体。抗cN1A抗体是目前所发现的第一种对sIBM特异的抗体。Greenberg对50例IBM和155例非IBM患者进行了研究，以评估抗cN1A抗体对IBM的诊断价值。结果显示，抗cN1A抗体对IBM诊断的灵敏度为49%-53%，特异度为94%-96%。综上，抗cN1A抗体可作为sIBM的特异性血清标志物，该抗体与临床特征、治疗反应和预后判断的关系有待进一步研究。
综上所述，MSAs对IIMs的诊断具有高度特异性，某些MSAs与特定的IIMs亚型和治疗效果密切相关，MSAs可作为肌炎诊断、分型和预后的标志物。随着检测方法的进步，MSAs将被用于临床，为疾病的早期发现、诊断、治疗和预后提供重要的参考意义。
中华内科杂志 2017年12月第56卷第12期
作者：李柳冰 吴婵媛 王迁 李永哲（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科 协和转化医学中心）
