临床问题 l 2020老年原发性醛固酮增多症
CK注：很多疾病需要考虑不同临床情境，讨论相对较多的是儿童、老年、妊娠和重症/院内诊治管理；当然部分内分泌疾病需要涉及到围手术期、病期等等其他特殊情况的管理。原醛是一个临床上极具争议的话题，RAAS是一个受环境重大调节的轴，自然会随者年龄逐渐改变。可能最明显的改变就是老年人正常球状带醛固酮分泌细胞的减少和带着可能自主分泌标签的APCCs（醛固酮生成细胞簇）的增多......
编译：陈康
背景
原发性醛固酮增多症(PA)是内分泌性高血压最常见的形式，近年来其临床谱和分子机制方面的知识有所发展。根据内分泌学会指南，并考虑到越来越多的证据表明存在心血管不良后果，预计将对越来越多的高血压患者进行PA筛查，包括老年人。
证据综合
几项研究显示，RAAS活动呈年龄依赖性降低，同时对钠摄入的醛固酮反应进行性降低，尤其是50-60岁之后。在自由钠摄入期间年龄与血清醛固酮的相关性，这种相关性高于在钠限制期间的情况，并与肾上腺醛固酮合酶(CYP11B2)表达模式发生的组织学变化平行。免疫组化研究显示，随着年龄的增长，CYP11B2在肾上腺球状带中的连续表达逐渐丧失，同时产生醛固酮的细胞簇也随之增加，这可能是产生相对自主的醛固酮的原因。此外，在PA确诊和亚型诊断后，年龄较大与单侧PA肾上腺切除术后获益较低相关。
结论
越来越多的证据表明，RAAS生理学和调节显示年龄相关的变化。进一步的研究可能会调查这些变化在多大程度上可能会影响受PA影响的患者的诊断检查。
概述
原发性醛固酮增多症(PA)是指相对于肾素水平和钠状态而言醛固酮分泌不当(JCEM. 2016;101(5):1889-1916)。在过去的20年里，临床研究提供的证据表明，PA是继发性高血压的最常见原因（J Am Coll Cardiol. 2006;48(11):2293-2300；J Am Coll Cardiol. 2017;69(14):1811-1820；Horm Metab Res.2017;49(12):908-914），与原发性高血压相比，与心血管和肾脏损伤及代谢并发症的发生率更高相关(Lancet DE. 2018; 6(1):41-50; J Hypertens. 2020; 38(1):3-12.)。美国内分泌学会(ES)指南建议对高血压和其他风险疾病患者进行筛查，从而使至少50%的高血压可能需要进行筛查(2016原醛指南见：指南共识 l 2016美国ES临床实践指南-原发性醛固酮增多症的管理: 筛查、诊断和治疗**)。尽管指南的适用率较低（即使在发达国家，J Hypertens. 2016; 34(11): 2253-2257)，但预计将筛选出越来越多的高血压患者。此指南未给出根据年龄筛选患者的不同策略的具体适应症。然而，许多医生倾向于对年轻患者而不是老年患者进行更深入的检查。
本文回顾醛固酮生成随年龄变化的可用数据，醛固酮调节和肾上腺病理学的病理生理学变化。还将讨论老年患者PA的适当诊断和治疗策略。
散发性和家族性原发性醛固酮增多症
遗传改变
PA通常是一种散发性疾病，包括单侧和双侧形式。单侧形式包括产生醛固酮的腺瘤(APA)和单侧弥漫性增生或增生伴多发结节，占PA病例的30%-40%。其他散发病例为双侧PA，也称为特发性醛固酮增多症或双侧肾上腺增生，是最常见的形式。家族性醛固酮增多症(FH)相对罕见，仅占不到5%的病例(Hypertension. 2011; 58(5): 797-803.)。在1992年证明FH 1型(也称为糖皮质激素可治性醛固酮增多症)是由于CYP11B1和CYP11B2基因之间的重组，导致ACTH调节的嵌合基因编码能够产生醛固酮的杂合酶(Nature. 1992; 355(6357): 262-265)，而后直至2011年以后，CLCN2 (Nat Genet. 2018; 50(3): 349-354)、KCNJ5 (Science. 2011; 331(6018): 768-772)和CACNA1H (Elife. 2015; 4: e06315)才被证明是参与FH 2至4型发病的基因。另一个基因CACNA1D (Nat Genet. 2013; 45(9): 1050-1054.)被证明为PASNA的基因性但非家族性疾病(原发性醛固酮增多症、癫痫和神经系统异常)的致病基因。在FH 2-4型和PASNA综合征中，醛固酮生成过多是由于离子通道功能改变，导致肾上腺皮质球状带细胞内钙离子增加，从而激活CYP11B2转录和醛固酮生成(Int J Mol Sci. 2018; 19(4)；Eur JEndocrinol. 2018; 178(3): R101-R111)。这些基因以及ATP1A1和ATP2B3中的体细胞突变被证明是导致散发性APA中醛固酮生成失调的原因(Eur J Endocrinol. 2018; 178(3): R101-R111；Hypertension.2014;64(2):354-361)。关于基因和可能的靶向治疗相关内容，可见公众号内链接：临床综述 l 2020原发性醛固酮增多症：发病机制和治疗**
肾上腺球状带随年龄的变化
由于特异性单克隆CYP11B2和CYP11B1抗体的存在，可帮助了解参与醛固酮生成的组织结构(Mol Cell Endocrinol. 2014; 383(1-2):111-117)，并可研究其在衰老和不同病理状态下的变化(Hypertension. 2018; 71(2):218-223；HormMetab Res. 2017;49(12):957-962 )。使用这些特异性CYP11B2抗体可以识别CYP11B2表达的小结节(主要是包膜下结节)，通常称为醛固酮生成细胞簇(APCCs) (JCEM. 2010; 95(5):2296-2305)。正常和病理肾上腺中都存在APCCs(JCEM. 2010; 95(5):2296-2305；Circulation.2017; 136(4):347-355；Hypertension. 2018; 72(3):650-657)；它们在APA的相邻皮质中的存在表明这些细胞中的醛固酮产生未被APA产生的过量醛固酮抑制，因此它们可能代表肾上腺中潜在的不适当或失调的醛固酮产生的来源(Hypertension. 2018; 71(2):218-223)。尚不清楚这些结构的确切作用和功能；例如，它们与肾上腺静脉采样(AVS)时的偏侧化指数较低和对侧醛固酮生成抑制的患病率较低相关，表明在这些接受单侧PA手术的患者中，它们可能存在于双侧(Mol Cell Endocrinol. 2015; 411: 146-154)。此外，APCCs还可能影响AVS期间ACTH刺激的结果(Oncotarget. 2018; 9(40):26007-26018)。然而，在肾上腺切除术后，APCCs的存在与缺乏生化成功(即PA持续存在)无关(Hypertension. 2018; 72(3):650-657)。研究还表明，来自肾脏捐赠者的正常肾上腺的APCCs可能携带醛固酮驱动基因的体细胞突变，如CACNA1D、ATP1A1和ATP2B3 (Proc Natl Acad Sci U S A. 2015; 112(33): E4591-E4599)，这些基因在散发性APA中也被发现发生突变(Hypertension. 2014; 64(2):354-361)。在APA中，最常发生突变的基因通常报告为KCNJ5(在APCCs中很少发生突变)，这与APCCs相反，后者的CACNA1D突变发生率最高(J Endocr Soc. 2017;1(7): 787-799)。在双侧PA患者中，APCCs更常出现且数量增加，突变更频繁(Hypertension. 2018;72(4): 874-880)。研究还显示与APCCs和APA相似的推定移行结构(Hypertension. 2018; 72(6):1345-1354)，这些移行病变以及APCCs能够产生和积累醛固酮和18-氧代皮质醇，在许多APA中其分泌增加(Hypertension. 2019; 73(6):1283-1290)。针对单侧PA切除的肾上腺中APCCs和APA的原位代谢表型提供了关于APCC病作为APA前体病变的潜在作用的进一步线索(Hypertension. 2020; 75(3): 634-644):作者确定了APCCs的2个亚组，一个亚组具有与APA中代谢物非常相似的特定分布模式，另一个亚组具有与APA高度不同的代谢表型(32)。但肾上腺内的所有APCCs都显示出相同的代谢产物模式(Hypertension. 2020; 75(3):634-644)。
总体而言，这些发现表明APCCs可能作为APA的前体参与单侧PA的发病机制，也可能作为醛固酮生成失调的贡献者参与双侧PA的发病机制。APCCs中KCNJ5未发生突变的原因可能与APCCs中KCNJ5的高表达有关，这可能与KCNJ5突变的存在不相容，KCNJ5突变与高细胞毒性有关(33)。与携带其他突变的APA(Hypertension. 2019; 74(4): 809-816)和邻近的球状带层(Hypertension. 2019; 74(4): 809-816；Mol CellEndocrinol. 2015; 408: 220-226)相比，这与KCNJ5突变的APA中KCNJ5的表达水平相对较低形成对比。
在年轻个体中，CYP11B2在球状带中以连续模式表达(Circulation. 2017; 136(4):347-355)。随着年龄的增长，CYP11B2的连续表达逐渐丧失，同时肾上腺皮质外层的APCCs也随之增加(Hypertension. 2018; 71(2):218-223；Proc NatlAcad Sci U S A. 2015;112(33):E4591-E4599 )(图1)。这些年龄相关变化的结果是，在老年人中，CYP11B2的表达主要局限于APCC结构，而在年轻人中，CYP11B2在球状带表层中以连续层的形式表达(Hypertension. 2018; 71(2):218-223；Proc NatlAcad Sci U S A. 2015;112(33):E4591-E4599)。CYP11B2表达模式随年龄增长的这些变化可以部分解释基础和刺激条件下醛固酮产生和调节的不同。
图1 老年人群肾素-血管紧张素-醛固酮系统
病理生理学简化概述
醛固酮分泌随年龄增长的变化
在正常个体(Kidney Int. 1975; 8(5): 325-333；Arch InternMed. 1977; 137(10): 1414-1417)中观察到了肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活性的年龄依赖性降低，与钠摄入过多的状态无关。在50-60岁后，基础和钠耗竭刺激的肾素生成减少变得明显(见图1)（KidneyInt. 1975; 8(5): 325-333）。醛固酮水平的伴随下降似乎反映了血管紧张素II刺激的下降，而不是球状带功能的改变，因为醛固酮对ACTH刺激的反应随着年龄的增长而改变（Kidney Int. 1975; 8(5): 325-333）。RAAS活性较低是由于肾素减少，而肾素减少又会降低血浆肾素活性，而不是血管紧张素原的产生（JCEM. 1986; 62(2): 384-389）。肾素水平随年龄增长而降低可能是由于肾功能恶化所致，已被许多临床医生用作选择抗高血压治疗的依据。例如，2019年NICE(国家健康与医疗卓越研究所)成人高血压诊断和管理指南建议使用钙通道阻滞剂或噻嗪类利尿剂治疗55岁以上的高血压患者（Br J Gen Pract. 2020; 70(691): 90-91），这两类药物对高血压患者和低肾素水平患者更有效(Am J Hypertens. 2011; 24(11): 1164-1180；HormMetab Res. 2015; 47(6):418-426)。醛固酮水平保持不变(Circulation. 2017; 136(4):347-355)或随着年龄增长趋于降低(Int J Endocrinol. 2018; 2018: 8647026)，但降低幅度少于肾素的降低。这可能是由于钾分泌减少所致，与肾功能随年龄增长而下降以及随后钾对醛固酮分泌的刺激作用平行。在40-80岁之间，肾小球滤过率(约1mL/min/年)和肾血流量逐渐降低(J Am Geriatr Soc. 1985; 33(4): 278-285)。此外，远端肾小管功能逐渐下降，同时消除钾的能力下降，导致老年人易患高钾血症(Qjm. 1997;90(7): 487-492)。钾潴留刺激醛固酮生成，维持正常血钾:这导致醛固酮-肾素比值(ARR)随年龄增加(Circulation. 2017; 136(4):347-355；Int JEndocrinol. 2018; 2018:8647026 )。ARR随年龄增长而增加的这种模式导致原发性高血压患者数量逐渐增加并且老年患者的ARR较高(Endocrine. 2012;42(1): 182-189)，一项研究表明，这种ARR升高的情况30岁以下的高血压患者中ARR为0%，60岁或以上的高血压患者中为21%( Endocrine. 2012;42(1): 182-189)。这些观察结果可能会对老年患者筛选和确认/排除试验的解释产生影响(Endocrine. 2012;42(1): 182-189；Int JEndocrinol. 2018; 2018: 8647026；Hypertens Res. 2014; 37(12):1062-1067.)(见图1)。
另一个需要考虑的方面是，随着年龄的增长，醛固酮对钠摄入的反应会逐渐发生变化。为了探索该参数，研究人员使用了自由钠摄入期间的血清醛固酮与钠限制期间的血清醛固酮之间的比率(SASSI，钠调节的醛固酮抑制-刺激指数，Sodium-modulatedAldosterone Suppression-to-Stimulation Index)(Hypertension. 2013; 61(4): 886-893): SASSI值越高，表明醛固酮调节异常。较高的SASSI与肾小球滤过率降低和肾血浆流量减少有关，因此与肾功能下降有关(Hypertension. 2014; 63(6): 1205-1211.)，也与代谢综合征的严重程度有关(Hypertension. 2013; 61(4):886-893)。此外，SASSI越高，Framingham风险评分越高(Hypertension. 2014; 63(6):1205-1211.)。在高血压患者中，随着年龄的增长，在女性中观察到对血管紧张素II的醛固酮反应急剧下降，而在男性中未观察到(Hypertension. 2000; 35(3): 710-716)。在另一项研究中，观察到对血管紧张素II的肾血浆流量反应减弱，与年龄无关，这种反应与SASSI呈负相关(Hypertension. 2014; 63(6): 1205-1211.)。
Nanba等人的后续研究提供了CYP11B2表达随年龄增长的肾上腺组织病理学变化与进行性醛固酮分泌失调之间的潜在病理生理学联系(Circulation. 2017; 136(4): 347-355)。他们观察到CYP11B2表达面积与年龄增长呈负相关，而APCC面积与年龄增长呈正相关(Circulation. 2017; 136(4): 347-355)。这些发现表明，随着年龄的增长，整个球状带中CYP11B2的普遍表达转变为APCCs中CYP11B2的普遍表达(Circulation. 2017; 136(4): 347-355)(见图1)。在同一研究中，作者研究了677名血压正常或患有高血压I期(JCEM. 2012; 97(10): 3775-3782)的个体在不同条件下的血浆肾素活性和醛固酮水平，并将这些参数与年龄相关联。在这个大队列中，血浆肾素活性随着年龄的增长而逐渐下降，而血浆和尿醛固酮水平保持不变。因此，即使在校正了包括钠排泄在内的混杂因素后，ARR仍与年龄显著相关。最后，SASSI与年龄也呈正相关，表明随着年龄的增长，APCCs的累积可能导致非抑制性醛固酮分泌增加，但反过来，正常球状带的抑制与生理刺激(如钠限制)下醛固酮的产生受损相关(Circulation. 2017; 136(4): 347-355)。
老年原发性醛固酮增多症的诊断
ES指南建议采用3步程序诊断PA。这包括筛选、确认和亚型诊断(JCEM. 2016; 101(5): 1889-1916)。PA高患病率患者分组应使用ARR进行检测:高血压伴PA高风险患者分组包括血压高于150/100 mmHg的患者，包括难治性高血压、自发性或利尿剂诱导的低钾血症或肾上腺肿块患者。然而，没有针对老年患者的具体建议，包括是否应在该亚组中修改ARR界限值。值得注意的是，高血压在老年人中是一种非常普遍的疾病，在西方国家患病率为50%-70%( JAMA. 2003; 289(18): 2363-2369)。预计超过30%的患者ARR增加，因此需要进行大量的确认/排除试验，如果认为手术对这些患者可行，还可能需要进行大量的AVS试验。因此，可以合理地将ARR筛查限制在具有特别明显表型的患者(因此从诊断中获得预期的更高益处)，例如难治性高血压和/或显著低钾血症，或将ARR仅视为治疗的潜在适应症，并将诊断检查的继续限制在具有明显表型的患者。无论选择哪一种，都应知晓老年高血压患者PA诊断的一些具体特征。
在老年患者中，ARR增加，因此筛选的假阳性结果数量可能很高。事实上，与成人相比，儿童的ARR界限值相对较低(Hypertension. 2010; 56(3): 391-396)，在成人中，理想界限值逐渐增加(Int J Endocrinol. 2018; 2018: 8647026.)。例如，在小于40岁的患者中特异性为0.82的界限值在大于60岁的患者中仅显示0.42的特异性(Int J Endocrinol. 2018; 2018: 8647026.)。
ARR阳性患者可根据经验使用盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)进行治疗，或进行确认/排除试验。如果临床医生选择这一方案，他们应考虑在钠负荷下肾功能和心功能更常受损的老年患者的容量扩张风险。在高危患者中，卡托普利激发试验可能是一种选择试验。在这种情况下，临床医生应意识到，最近的一项研究对ES指南中建议的界限值提出了质疑，并建议应使用绝对醛固酮水平而不是百分比降低来确认/排除PA的诊断(Hypertension. 2018; 71(1): 118-124)。
对于确认试验呈阳性的患者，应根据具体情况考虑随后的亚型诊断。CT也用于排除罕见但可能致命的醛固酮生成癌。相反，在仔细选择的患者中应考虑AVS。应仅在没有造影剂诱导肾病风险且有可能接受手术的患者中进行，在许多情况下，手术可能是伴随疾病的禁忌。此外，临床医生应考虑到，老年单侧疾病患者的比例可能低于青年患者，并且如PASO(原发性醛固酮增多症手术结果)研究(Lancet DE. 2017; 5(9): 689-699)所示，年龄、高血压持续时间和肾功能下降与肾上腺切除术后获益较低相关。在仅根据CT结果切除肾上腺而未行AVS的PA患者中，年龄较大也是临床成功的负面预测因素(Hypertension. 2018; 72(3): 641-649)。因此，老年PA患者相对而言通过肾上腺切除术实现完全临床治愈的几率较低。似乎合理的做法是，将AVS仅限制在具有明显表型、在其他方面健康、高血压持续时间短且有手术动机的患者，或限制在MRA被禁用或不耐受的难治性高血压患者。一个特殊分组是高血压伴偶然发现的肾上腺肿块患者，这些患者在老年人中的患病率往往会增加。在这些患者中，当ARR升高时，如果临床医生认为肾上腺手术可行且患者需要，则可考虑进行完整的诊断检查，包括AVS。在缺乏专门研究PA诊断和治疗成本/效益的领域，不可能定义特定的年龄界限来改变诊断策略（通常65岁是定义老年患者的阈值）。然而，例如，对于一名新诊断为高血压伴低钾血症的66岁健康女性和一名高血压持续时间较长且有多种心血管合并症的83岁男性，应考虑不同的治疗方法。考虑不同诊断步骤的利弊以及预期益处，进行个性化选择是合理的。
老年原发性醛固酮增多症的治疗
接受AVS并显示醛固酮分泌偏侧化(偏侧化指数≥ 4)的PA患者应行肾上腺切除术(1)。对于患者禁用或不希望进行手术的患者，应进行MRA治疗(JCEM. 2016; 101(5): 1889-1916)。日本原发性醛固酮增多症研究组的大型日本登记显示，PA老年患者(年龄≥ 65岁)肾功能较差，心血管并发症和糖尿病的发生率较高(JCEM. 2018; 103(10): 3620-3629)。此外，与PASO研究(Lancet DE. 2017; 5(9): 689-699.)一致，尽管完全生化治愈率相似(JCEM. 2018; 103(10): 3620-3629)，但完全临床成功在老年患者中几率较低。在这些患者中，完全临床成功的唯一独立预测因素是偏侧化指数高于4，这一界限通常被认为是区分单侧和双侧PA的理想界限(Lancet DE. 2015; 3(4): 296-303)。与肾上腺切除术后非老年PA患者相比，他们还观察到老年人的肾功能损害率更高，肾小球滤过率恶化更明显，高钾血症发生率更高(JCEM. 2018; 103(10): 3620-3629)。这与报告的PA (J Hypertens. 2020; 38(1) :3-12)患者肾上腺切除术后肾功能恶化一致，老年患者可能特别容易受到这种情况的影响。
不适合手术或在AVS时未表现出侧化的PA患者应接受MRA治疗(JCEM. 2016; 101(5): 1889-1916)；当螺内酯不耐受且依普利酮不可用时，应考虑阿米洛利治疗。随着老年人肾功能的下降和MRA治疗血浆量的减少(J Hypertens. 2020; 38(1): 3-12)，应特别注意监测钾水平，随着年龄的增长，远端肾小管功能伴随恶化，钾水平可能迅速升高，从而降低钾的清除能力(Qjm. 1997; 90(7): 487-492)。由于钾不是MRA治疗疗效和依从性的理想指标，接受MRA治疗的患者应定期测量血浆肾素活性或肾素浓度，因为这些参数的增加表明肾素不再被醛固酮作用的过度抑制，与PA患者长期随访期间心血管和肾脏并发症的发生率降低有关(Lancet DE. 2018; 6(1): 51-59；Hypertension.2018; 72(3): 658-666)。
结论
近年来，临床谱和与散发性和家族性PA发生有关的分子机制知识有了实质性的发展。越来越多的证据表明，RAAS病理生理学中与年龄相关的改变可能比以前认为的更相关。特别是最近的研究集中于APCCs的功能意义，其携带醛固酮驱动基因的体细胞突变，可能在双侧PA的发生和老年人群相对自主的醛固酮分泌中起重要作用。进一步的研究应调查这些变化是否会影响PA患者的诊断检查和临床管理。