读懂奥希替尼耐药,还有各种“小欢喜”!

本期主打--张皓

耐药问题一直是靶向治疗绕不开的话题,从靶向药物问世至今,我们一直在不断认识耐药、调整战略, 对耐药的探索也从未停止。

以肺癌治疗为例,为了解决T790M耐药突变,众多的TKI风起云涌,直到三代EGFR-TKI---奥希替尼横空出世,才真正使人们看到了第一缕曙光。如今,奥希替尼也顺利获批一线适应症,FLAURA研究OS数据则即将在ESMO公布,在这个期盼已久的时刻到来之时,激动之余,有更多问题值得关注:奥希替尼耐药的机制究竟怎样?既然耐药后的处理对延长患者OS有巨大的影响,那么克服耐药延长OS我们还有哪些筹码?未来还有哪些方向值得我们探索?今天,就让我们请张皓带大家领略一下耐药后的那些“小欢喜”。

透过现象看本质,揭开耐药的神秘面纱!

肿瘤的异质性和进化分支造成不同获得性耐药的生物学特征

解读耐药的发生原理要先感谢达尔文,将达尔文的进化理论应用于癌症研究领域,广泛存在的肿瘤异质性可以解释为:在基因组不稳定性和遗传变异的影响下,接受外在的筛选压力(药物,环境等),而选择出不同的细胞亚群。

用药顺序

患者基线的EGFR突变模式

染色体外DNA(ecDNA)可能有助于肿瘤的异质性和进化

在近一半的肿瘤中可发现有ecDNA,与染色体DNA不同,ecDNA在肿瘤生长过程中被不一致地遗传继承,肿瘤细胞之间由此便产生了异质性。这将有助于加速癌症的发展,同是也为细胞提供了更多逃避压力的方法。

克服耐药,柳暗花明又一村!

回到我们今天的主角三代EGFR-TKI奥希替尼上,奥希替尼一线和二线应用的耐药谱似而不同,相似的是无论一线用还是二线用,C797S和MET扩增都是最常出现的耐药突变,目前针对MET异常的证据也最多。

不同的是,一线奥希替尼耐药后未发现获得性T790M突变,这就意味着一线奥希替尼改变了肿瘤的生长路径,应对后续出现的C797S突变,再用回一代就更容易,一方面一代TKI不作用于C797这个位点,也无所谓和T790M纠缠不清的顺式和反式问题。

影像学进展,

就要马上改变治疗方案吗

答案是NO!需判断进展模式!

TKI治疗后的临床进展模式不同,后续的应对方式也不同,不同进展类型的定义:

2019NCCN指南建议:无论奥希替尼一线使用还是二线使用,耐药后需细分进展模式,如果是局部进展,可以继续使用奥希替尼,联合局部治疗;如果是有症状、全身性的多发病灶,选择最佳支持治疗或其他全身性治疗方案。

对于快速进展,该如何选择全身性治疗方案?近些年已有很多临床进展,给大家汇总如下:

面对耐药,也许我们知道的只是冰山一角,

冰山之下又有哪些方向值得我们去探索?

  • 联合用药策略

联合用药策略

ORCHARD试验:一项开放,多中心,多药物,II期平台试验,用于一线应用奥希替尼治疗后出现疾病进展的晚期NSCLC患者

其他几项克服奥希替尼耐药的研究也正在进行中

打破常规思路,联合PARP抑制剂

打破常规,联合PARP抑制剂

2019年6月,《Cell Repots》杂志上发表了关于PARP抑制剂克服EGFR-TKI耐药机制的研究。

在EGFR靶向药持续作用下,肿瘤细胞逐渐出现耐药,同时PARP-1和Rac1蛋白活性增加,抑制了NOX产生活性氧族(ROS)。通过抑制PARP-1可以增加ROS的产生量,从而引起肿瘤细胞凋亡。

多种EGFR-TKI耐药的肿瘤细胞(包括T790M、MET扩增和上皮细胞-间充质转化等)对PARP抑制剂治疗都敏感,并且将PARP抑制剂联合奥希替尼还能达到增效的结果。

一项尼拉帕利联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药患者的I期临床试验(NCT03891615)已经开始。

联合Aurora激酶抑制剂

联合AXL激酶抑制剂

今年年初,两篇发表于Nature子刊的文章让人们眼前一亮。

Aurora-A激酶(aurora kinase A),小V曾称其为三代EGFR-TKI的极光女神,是一种调控细胞有丝分裂的丝氨酸/苏氨酸激酶。EGFR突变和Aurora激酶A的表达本身都可以抑制BIM及BIM-EL的磷酸化,使其失去诱发凋亡的作用;Aurora激酶抑制剂和EGFR-TKI的共同作用可以重启BIM活性,抑制肿瘤细胞生存。

AXL是属于TAM家族的酪氨酸激酶受体,近来的研究显示,激活的AXL会帮助癌细胞发展出对TKI的耐药性,而在细胞中抑制AXL活性,则能恢复细胞对TKI的敏感性。Osimertinib联合AXL抑制剂可抑制体内AXL高表达肿瘤的生长。

目前已有第一个研发成功的AXl抑制剂bemcentinib,bemcentinib联合pembrolizumab应用于晚期NSCLC的试验达到了主要终点。相信联合TKI也是指日可待。

新型EGFR小分子抑制剂

TQB3804

2019年AACR大会上报道了一种对C797S突变敏感的新药,为奥希替尼耐药解救带来新希望。该药由正大天晴所研发,该药不仅能克服3代TKI耐药后产生的两大类常见三重突变(19del/T790M/C797S,L858R/T790M/C797S ),更能抑制和前二代靶向药物引发的T790M突变,堪称为“EGFR四代TKI”。TQB3804也正式在中国步入I期临床试验。

JBJ-04-125-02

EAI045联合西妥昔单抗的不良反应较大,临床试验未能成功开展。在EAI001基础上研发并优化,形成了JBJ-04-125-02,在Ba/F3细胞中对L858R,L858R/T790M及L858R/T790M/C797S均有效,但JBJ-04-125-02只对L858R有活性,对19Del并无明显抑制能力。奥希替尼联合JBJ-04-125-02对细胞生长的抑制能力更强,并且能更有效的减小大鼠肿瘤体积,双药联合也更难耐药。

JND3229

应对C797S耐药,新型EGFR抑制剂JND3229已初见曙光,动物试验显示,JND3229可以显著抑制大鼠肿瘤EGFR L858R/T790M/C797S,希望JND3229能够早日开展临床试验。

免疫治疗

派姆单抗+化疗 KEYNOTE 789

纳武单抗+化疗 CHECKMATE 722

Toripalimab (特瑞普利单抗,JS001)+化疗

清除肿瘤干细胞

2018年发表于《Cell Death & Differentiation》的报道显示,肿瘤对化疗药物顺铂和EGFR抑制剂治疗的抵抗作用需要通过线粒体柠檬酸转运蛋白SLC25A1介导的线粒体活性,诱导癌细胞表现出干性表型。SLC25A1特异性抑制剂与顺铂或EGFR抑制剂联合使用能够产生更好的效果,重新恢复细胞和动物模型的抗肿瘤应答反应。

如上所述,关于耐药,我们已经接触到的信息就已经足够纷繁复杂,而克服耐药,我们虽然有了一些筹码,但也许只是冰山一角,我们仍需不断探寻新的思路、新的治疗模式、新的药物去解除耐药的“魔咒”。

正所谓:花繁柳密处拨得开,方见手段;疾风骤雨时立得住,才是脚跟。这条路也许会很漫长,也许指日可待,因为相信,所以看见!让我们共同期待迎接这一路更多的“小欢喜”!

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