读懂奥希替尼耐药，还有各种“小欢喜”！
本期主打--张皓
耐药问题一直是靶向治疗绕不开的话题，从靶向药物问世至今，我们一直在不断认识耐药、调整战略, 对耐药的探索也从未停止。
以肺癌治疗为例，为了解决T790M耐药突变，众多的TKI风起云涌，直到三代EGFR-TKI---奥希替尼横空出世，才真正使人们看到了第一缕曙光。如今，奥希替尼也顺利获批一线适应症，FLAURA研究OS数据则即将在ESMO公布，在这个期盼已久的时刻到来之时，激动之余，有更多问题值得关注：奥希替尼耐药的机制究竟怎样？既然耐药后的处理对延长患者OS有巨大的影响，那么克服耐药延长OS我们还有哪些筹码？未来还有哪些方向值得我们探索？今天，就让我们请张皓带大家领略一下耐药后的那些“小欢喜”。
透过现象看本质，揭开耐药的神秘面纱！
肿瘤的异质性和进化分支造成不同获得性耐药的生物学特征
解读耐药的发生原理要先感谢达尔文，将达尔文的进化理论应用于癌症研究领域，广泛存在的肿瘤异质性可以解释为：在基因组不稳定性和遗传变异的影响下，接受外在的筛选压力(药物，环境等)，而选择出不同的细胞亚群。
用药顺序
患者基线的EGFR突变模式
染色体外DNA（ecDNA）可能有助于肿瘤的异质性和进化
在近一半的肿瘤中可发现有ecDNA，与染色体DNA不同，ecDNA在肿瘤生长过程中被不一致地遗传继承，肿瘤细胞之间由此便产生了异质性。这将有助于加速癌症的发展，同是也为细胞提供了更多逃避压力的方法。
克服耐药，柳暗花明又一村！
回到我们今天的主角三代EGFR-TKI奥希替尼上，奥希替尼一线和二线应用的耐药谱似而不同，相似的是无论一线用还是二线用，C797S和MET扩增都是最常出现的耐药突变，目前针对MET异常的证据也最多。
不同的是，一线奥希替尼耐药后未发现获得性T790M突变，这就意味着一线奥希替尼改变了肿瘤的生长路径，应对后续出现的C797S突变，再用回一代就更容易，一方面一代TKI不作用于C797这个位点，也无所谓和T790M纠缠不清的顺式和反式问题。
影像学进展，
就要马上改变治疗方案吗
答案是NO!需判断进展模式！
TKI治疗后的临床进展模式不同，后续的应对方式也不同，不同进展类型的定义：
2019NCCN指南建议：无论奥希替尼一线使用还是二线使用，耐药后需细分进展模式，如果是局部进展，可以继续使用奥希替尼，联合局部治疗；如果是有症状、全身性的多发病灶，选择最佳支持治疗或其他全身性治疗方案。
对于快速进展，该如何选择全身性治疗方案？近些年已有很多临床进展，给大家汇总如下：
面对耐药，也许我们知道的只是冰山一角，
冰山之下又有哪些方向值得我们去探索？
- 联合用药策略
联合用药策略
ORCHARD试验：一项开放，多中心，多药物，II期平台试验，用于一线应用奥希替尼治疗后出现疾病进展的晚期NSCLC患者
其他几项克服奥希替尼耐药的研究也正在进行中
打破常规思路，联合PARP抑制剂
打破常规，联合PARP抑制剂
2019年6月，《Cell Repots》杂志上发表了关于PARP抑制剂克服EGFR-TKI耐药机制的研究。
在EGFR靶向药持续作用下，肿瘤细胞逐渐出现耐药，同时PARP-1和Rac1蛋白活性增加，抑制了NOX产生活性氧族（ROS）。通过抑制PARP-1可以增加ROS的产生量，从而引起肿瘤细胞凋亡。
多种EGFR-TKI耐药的肿瘤细胞（包括T790M、MET扩增和上皮细胞-间充质转化等）对PARP抑制剂治疗都敏感，并且将PARP抑制剂联合奥希替尼还能达到增效的结果。
一项尼拉帕利联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药患者的I期临床试验（NCT03891615）已经开始。
联合Aurora激酶抑制剂
联合AXL激酶抑制剂
今年年初，两篇发表于Nature子刊的文章让人们眼前一亮。
Aurora-A激酶(aurora kinase A)，小V曾称其为三代EGFR-TKI的极光女神，是一种调控细胞有丝分裂的丝氨酸/苏氨酸激酶。EGFR突变和Aurora激酶A的表达本身都可以抑制BIM及BIM-EL的磷酸化，使其失去诱发凋亡的作用；Aurora激酶抑制剂和EGFR-TKI的共同作用可以重启BIM活性，抑制肿瘤细胞生存。
AXL是属于TAM家族的酪氨酸激酶受体，近来的研究显示，激活的AXL会帮助癌细胞发展出对TKI的耐药性，而在细胞中抑制AXL活性，则能恢复细胞对TKI的敏感性。Osimertinib联合AXL抑制剂可抑制体内AXL高表达肿瘤的生长。
目前已有第一个研发成功的AXl抑制剂bemcentinib，bemcentinib联合pembrolizumab应用于晚期NSCLC的试验达到了主要终点。相信联合TKI也是指日可待。
新型EGFR小分子抑制剂
TQB3804
2019年AACR大会上报道了一种对C797S突变敏感的新药，为奥希替尼耐药解救带来新希望。该药由正大天晴所研发，该药不仅能克服3代TKI耐药后产生的两大类常见三重突变（19del/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S ），更能抑制和前二代靶向药物引发的T790M突变，堪称为“EGFR四代TKI”。TQB3804也正式在中国步入I期临床试验。
JBJ-04-125-02
EAI045联合西妥昔单抗的不良反应较大，临床试验未能成功开展。在EAI001基础上研发并优化，形成了JBJ-04-125-02，在Ba/F3细胞中对L858R，L858R/T790M及L858R/T790M/C797S均有效，但JBJ-04-125-02只对L858R有活性，对19Del并无明显抑制能力。奥希替尼联合JBJ-04-125-02对细胞生长的抑制能力更强，并且能更有效的减小大鼠肿瘤体积，双药联合也更难耐药。
JND3229
应对C797S耐药，新型EGFR抑制剂JND3229已初见曙光，动物试验显示，JND3229可以显著抑制大鼠肿瘤EGFR L858R/T790M/C797S，希望JND3229能够早日开展临床试验。
免疫治疗
派姆单抗+化疗 KEYNOTE 789
纳武单抗+化疗 CHECKMATE 722
Toripalimab (特瑞普利单抗，JS001)+化疗
清除肿瘤干细胞
2018年发表于《Cell Death & Differentiation》的报道显示，肿瘤对化疗药物顺铂和EGFR抑制剂治疗的抵抗作用需要通过线粒体柠檬酸转运蛋白SLC25A1介导的线粒体活性，诱导癌细胞表现出干性表型。SLC25A1特异性抑制剂与顺铂或EGFR抑制剂联合使用能够产生更好的效果，重新恢复细胞和动物模型的抗肿瘤应答反应。
如上所述，关于耐药，我们已经接触到的信息就已经足够纷繁复杂，而克服耐药，我们虽然有了一些筹码，但也许只是冰山一角，我们仍需不断探寻新的思路、新的治疗模式、新的药物去解除耐药的“魔咒”。
正所谓：花繁柳密处拨得开，方见手段；疾风骤雨时立得住，才是脚跟。这条路也许会很漫长，也许指日可待，因为相信，所以看见！让我们共同期待迎接这一路更多的“小欢喜”!
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