吴一龙团队新发现:PDL1高表达对TKI靶药疗效具有负向影响!

引言

最近吴一龙教授团队报道了PD-L1高表达对EGFR突变的NSCLC患者使用EGFR-TKI原发耐药的研究。研究发现,无论EGFR突变类型如何(19del或L858R),与PD-L1低表达或无表达相比,PD-L1高表达的NSCLC患者客观缓解率ORR显着降低,分别为35.7%vs 63.2%vs 67.3%(P = 0.002),且无进展生存期PFS明显缩短 PFS为 3.8 vs 6.0 vs 9.5个月(P <0.001)。此外,与EGFR 获得性耐药的患者相比,EGFR原发耐药的患者更易发生PD-L1高表达,66.7%vs 30.2%(P = 0.009)。值得注意的是,我们发现EGFR原发耐药的患者中PD-L1和CD8双阳性病例的比例很高(46.7%,7/15)。

对于非小细胞肺癌(NSCLC)患者来说,EGFR是常见的驱动基因,针对EGFR突变的患者可以使用EGFR-TKI药物进行靶向治疗。然而,一些NSCLC患者对EGFR抑制剂却无效。目前,除了T790M突变或c-MET扩增等继发耐药机制外,对EGFR-TKIs原发耐药的原因尚不完全清楚。 各种研究表明,驱动基因的突变通过上调免疫检查点分子的表达来介导免疫逃逸。 之前有研究报道ALK突变的肺腺癌患者,接受克唑替尼治疗后, PD-L1高表达。各种研究表明PD-L1的肿瘤表达总体上是预测的接受免疫治疗的晚期NSCLC患者的生存率,PFS和治疗反应,那么PD-L1的表达是否可以预测EGFR-TKI的治疗疗效呢?

于是由吴一龙带领的广东肺癌研究所(简称肺研所)开始研究和评估肿瘤PD-L1的表达(PD-L1)是否可以预测EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗的反应。最后肺研所还分享一例EGFR L858突变的NSCLC患者使用一代EGFR-TKI吉非替尼耐药后,换用pembrolizumab(K药)显示部分缓解PR的案例。

肺研所回顾分析了自2016年4月至2017年9月期间,诊断出患有NSCLC的1,042名患者的医疗记录。排除了823例EGFR野生型患者,22例未接受EGFR-TKI的患者,88例未有基线数据的患者和8例被诊断患有I-III期疾病的患者。最后,101例未接受过EGFR-TKI治疗的EGFR突变(EGFR敏感性突变,包括外显子19缺失,G719X,L858R和L861Q)的NSCLC患者纳入本研究。同时针对这101例患者,进行IHC的方法检测组织细胞和免疫细胞的PD-L1的表达以及CD8的表达。

根据PD-L1表达高低,分为如下几个级别:

✔(TC3 / IC3)定义为肿瘤细胞(TC)≥50%或免疫细胞(IC)≥10%,

✔(TC1-2 / IC1-2)定义为TC为5-49%或IC为5-9%,

✔TC或IC的阴性表达定义为<5%

淋巴细胞上的CD8表达为每个核心的基质区室中所有有核细胞中的阳性细胞的比例,

阴性为(<10%)或阳性为(≥10%)。

研究结果

1.    PD-L1表达高低与EGFR突变的NSCLC对EGFR-TKI的疗效相关

ORR:

与PD-L1低表达或无表达相比,PD-L1高表达的NSCLC患者客观缓解率ORR显着降低,分别为35.7%vs 63.2%vs 67.3%(P = 0.002),

PFS:

与PD-L1低表达或无表达相比,PD-L1高表达的NSCLC患者无进展生存期PFS明显缩短 PFS为 3.8 vs 6.0 vs 9.5个月(P <0.001)。

在携带外显子19缺失的患者中,与PD-L1低表达或无表达相比,PD-L1高表达的NSCLC患者的中位PFS为3.0 vs 7.0 vs 12.0个月,(P <0.001)

同样,在携带L858R突变的患者中,与PD-L1低表达或无表达相比,PD-L1高表达的NSCLC患者的中位PFS明显缩短为4.7 vs 6.0 vs 9.0个月,(P = 0.024)

2

  探索EGFR的原发耐药机制

该研究中共有15例患者对EGFR-TKIs原发耐药,除了1例NSCLC患者在EGFR-TKI治疗期间伴有症状性脑转移进展,大多数患者以原发病灶增大为特征的疾病进展。这15例患者中有4例患者为c-MET扩增,1例患者为KRAS G12D突变,此外这15例患者HER2,T790M和ALK均为野生型。

EGFR原发耐药患者PD-L1阳性率明显高于EGFR-TKIs获得性耐药患者(66.7% vs 30.2%,P = 0.009。基于最近提出的分类,我们将靶向耐药分为四类:I型适应性免疫抗性(PD-L1 + / CD8 +),II型免疫无知(PD-L1- / CD8-),III型内源性诱导 (PD-L1 + / CD8-)和IV型免疫耐受(PD-L1- / CD8 +)。 这种方法揭示了原发耐药患者中PD-L1和CD8双重阳性的比例很高(46.7%,7/15),这表明这些患者可能从PD-1免疫检查点抑制剂治疗中获益。

案例分享:

一例EGFR L858突变的NSCLC患者,对吉非替尼原发耐药后,换用K药,效果不错

一例EGFR L858R突变的NSCLC患者并未从吉非替尼中获益治疗(PFS:2.5个月)。进一步IHC显示该患者PD-L1高表达(> 50%),以及高比例的CD8 +细胞。 基因检测发现该患者的T790M,c-MET,KRAS和BIM的均为野生型。于是开始注射PD-1单抗pembrolizumab,行6周期的治疗后,原发性肺病变的控制> 5个月,疗效显示为PR部分反应。

这是第一项探索EGFR-TKI原发耐药患者免疫表型特征的研究,结果表明这一人群可能受益于PD-1单抗免疫治疗。各种研究表明PD-L1的肿瘤表达总体上是预测的接受免疫治疗的晚期NSCLC患者的生存率,PFS和治疗反应。同样,我们发现PD-L1高表达可预测对EGFR-TKI治疗反应差。最近,Socinski等报道了IMpower 150临床试验的亚组分析,检查点抑制剂atezolizumab改善了EGFR / ALK阳性患者的OS(HR0.54,mOS NR vs 17.5个月),特别是TC3或IC3阳性患者。因此,我们的研究为患者表现出对EGFR-TKI的原发耐药的新型非化疗策略。 这些发现可能对将来设计用于EGFR突变NSCLC患者的PD-L1抑制剂的临床试验有用。

参考文献:

Strong PD-L1 expression predicts poor response and de novo resistance to EGFR TKIs among non-small cell lung cancer patients with EGFR mutation

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