吴一龙团队新发现：PDL1高表达对TKI靶药疗效具有负向影响！

引言

最近吴一龙教授团队报道了PD-L1高表达对EGFR突变的NSCLC患者使用EGFR-TKI原发耐药的研究。研究发现，无论EGFR突变类型如何（19del或L858R），与PD-L1低表达或无表达相比，PD-L1高表达的NSCLC患者客观缓解率ORR显着降低，分别为35.7％vs 63.2％vs 67.3％（P = 0.002），且无进展生存期PFS明显缩短 PFS为 3.8 vs 6.0 vs 9.5个月（P <0.001）。此外，与EGFR 获得性耐药的患者相比，EGFR原发耐药的患者更易发生PD-L1高表达，66.7％vs 30.2％（P = 0.009）。值得注意的是，我们发现EGFR原发耐药的患者中PD-L1和CD8双阳性病例的比例很高（46.7％，7/15）。

对于非小细胞肺癌（NSCLC）患者来说，EGFR是常见的驱动基因，针对EGFR突变的患者可以使用EGFR-TKI药物进行靶向治疗。然而，一些NSCLC患者对EGFR抑制剂却无效。目前，除了T790M突变或c-MET扩增等继发耐药机制外，对EGFR-TKIs原发耐药的原因尚不完全清楚。 各种研究表明，驱动基因的突变通过上调免疫检查点分子的表达来介导免疫逃逸。 之前有研究报道ALK突变的肺腺癌患者，接受克唑替尼治疗后， PD-L1高表达。各种研究表明PD-L1的肿瘤表达总体上是预测的接受免疫治疗的晚期NSCLC患者的生存率，PFS和治疗反应，那么PD-L1的表达是否可以预测EGFR-TKI的治疗疗效呢？

于是由吴一龙带领的广东肺癌研究所（简称肺研所）开始研究和评估肿瘤PD-L1的表达（PD-L1）是否可以预测EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗的反应。最后肺研所还分享一例EGFR L858突变的NSCLC患者使用一代EGFR-TKI吉非替尼耐药后，换用pembrolizumab（K药）显示部分缓解PR的案例。

肺研所回顾分析了自2016年4月至2017年9月期间，诊断出患有NSCLC的1,042名患者的医疗记录。排除了823例EGFR野生型患者，22例未接受EGFR-TKI的患者，88例未有基线数据的患者和8例被诊断患有I-III期疾病的患者。最后，101例未接受过EGFR-TKI治疗的EGFR突变（EGFR敏感性突变，包括外显子19缺失，G719X，L858R和L861Q）的NSCLC患者纳入本研究。同时针对这101例患者，进行IHC的方法检测组织细胞和免疫细胞的PD-L1的表达以及CD8的表达。

根据PD-L1表达高低，分为如下几个级别：

✔（TC3 / IC3）定义为肿瘤细胞（TC）≥50％或免疫细胞（IC）≥10％，

✔（TC1-2 / IC1-2）定义为TC为5-49％或IC为5-9％，

✔TC或IC的阴性表达定义为<5％

淋巴细胞上的CD8表达为每个核心的基质区室中所有有核细胞中的阳性细胞的比例，

阴性为（<10％）或阳性为（≥10％）。

研究结果

1.    PD-L1表达高低与EGFR突变的NSCLC对EGFR-TKI的疗效相关

ORR：

与PD-L1低表达或无表达相比，PD-L1高表达的NSCLC患者客观缓解率ORR显着降低，分别为35.7％vs 63.2％vs 67.3％（P = 0.002），

PFS：

与PD-L1低表达或无表达相比，PD-L1高表达的NSCLC患者无进展生存期PFS明显缩短 PFS为 3.8 vs 6.0 vs 9.5个月（P <0.001）。

在携带外显子19缺失的患者中，与PD-L1低表达或无表达相比，PD-L1高表达的NSCLC患者的中位PFS为3.0 vs 7.0 vs 12.0个月，（P <0.001）

同样，在携带L858R突变的患者中，与PD-L1低表达或无表达相比，PD-L1高表达的NSCLC患者的中位PFS明显缩短为4.7 vs 6.0 vs 9.0个月，（P = 0.024）

2

  探索EGFR的原发耐药机制

该研究中共有15例患者对EGFR-TKIs原发耐药，除了1例NSCLC患者在EGFR-TKI治疗期间伴有症状性脑转移进展，大多数患者以原发病灶增大为特征的疾病进展。这15例患者中有4例患者为c-MET扩增，1例患者为KRAS G12D突变，此外这15例患者HER2，T790M和ALK均为野生型。

EGFR原发耐药患者PD-L1阳性率明显高于EGFR-TKIs获得性耐药患者（66.7％ vs 30.2％，P = 0.009。基于最近提出的分类，我们将靶向耐药分为四类：I型适应性免疫抗性（PD-L1 + / CD8 +），II型免疫无知（PD-L1- / CD8-），III型内源性诱导 （PD-L1 + / CD8-）和IV型免疫耐受（PD-L1- / CD8 +）。 这种方法揭示了原发耐药患者中PD-L1和CD8双重阳性的比例很高（46.7％，7/15），这表明这些患者可能从PD-1免疫检查点抑制剂治疗中获益。

案例分享：

一例EGFR L858突变的NSCLC患者，对吉非替尼原发耐药后，换用K药，效果不错

一例EGFR L858R突变的NSCLC患者并未从吉非替尼中获益治疗（PFS：2.5个月）。进一步IHC显示该患者PD-L1高表达（> 50％），以及高比例的CD8 +细胞。 基因检测发现该患者的T790M，c-MET，KRAS和BIM的均为野生型。于是开始注射PD-1单抗pembrolizumab，行6周期的治疗后，原发性肺病变的控制> 5个月，疗效显示为PR部分反应。

这是第一项探索EGFR-TKI原发耐药患者免疫表型特征的研究，结果表明这一人群可能受益于PD-1单抗免疫治疗。各种研究表明PD-L1的肿瘤表达总体上是预测的接受免疫治疗的晚期NSCLC患者的生存率，PFS和治疗反应。同样，我们发现PD-L1高表达可预测对EGFR-TKI治疗反应差。最近，Socinski等报道了IMpower 150临床试验的亚组分析，检查点抑制剂atezolizumab改善了EGFR / ALK阳性患者的OS（HR0.54，mOS NR vs 17.5个月），特别是TC3或IC3阳性患者。因此，我们的研究为患者表现出对EGFR-TKI的原发耐药的新型非化疗策略。 这些发现可能对将来设计用于EGFR突变NSCLC患者的PD-L1抑制剂的临床试验有用。

参考文献：

Strong PD-L1 expression predicts poor response and de novo resistance to EGFR TKIs among non-small cell lung cancer patients with EGFR mutation

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