【2018 CSCO】袁响林教授重磅解读结直肠癌CSCO指南

针对mCRC的药物研发从未停步，常用的药物包括Anti-VEGF、Anti-EGFR的单抗类药物，比如贝伐单抗、西妥昔单抗；小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，比如瑞戈非尼等；还有一些细胞毒性药物，如奥沙利铂、伊立替康等。这些药物显著延长了mCRC的生存。

随着免疫治疗的火热发展，目前针对mCRC的治疗主要分为化疗，靶向治疗以及免疫治疗。如何优化治疗方案，延缓肿瘤进展是提高患者生存获益的主要方向。

袁教授提出mCRC患者全程管理新模式，应确定如下三点：1 加强一线靶向治疗，2增加二线治疗新思路，3 确定三线治疗的标准方案。

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mCRC一线靶向治疗

晚期结直肠癌靶向治疗药物主要包括血管内皮生长因子抑制剂和表皮生长因子受体抑制剂。要实现对结直肠癌患者精准靶向治疗，则需要了解其临床特征、病理类型等。因为随着研究的不断深入，人们发现左、右半结肠癌的疾病特征并不一致。在分子分型和免疫环境方面，右半结肠的BRAF突变率高，MSI-H比例高；右半结肠癌对药物的反应较差，预后较差，但免疫环境活跃；目前认为，左半结肠癌患者采用抗EGFR单抗显著优于抗VEGF单抗，右半结肠癌患者采用抗VEGF单抗优于抗EGFR单抗。

同时mCRC患者的一线治疗还需要综合考虑影响治疗方案的驱动因素，患者特征，治疗特征以及肿瘤特征等。

最新版（2018 NCCN V3）结直肠癌推荐针对mCRC一线治疗为化疗±靶向，患者的中位生存期可达1年。

最新版的NCCN指南中提出西妥昔单抗仅推荐RAS野生型及左半结肠患者使用。

免疫疗法是MSI-H型结直肠癌患者的主要治疗方式，目前批准的药物包括pembrolizumab和nivolumab±ipilimumab。最近，美国已经批准PD-1和CTLA-4抑制剂nivolumab和ipilimumab的联合方案。双药方案的毒性略高，但确实能够获得更高的疾病控制率，现在临床实践中这种组合的使用越来越多。

针对国内的mCRC患者，化疗±靶向是一线标准治疗方案。具体根据患者的基因突变状态以及左右半结直肠癌而有所不同。

一线治疗获得缓解后推荐进行维持治疗，2018 CSCO指南推荐mCRC患者的维持治疗方案是贝伐单抗为主。

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mCRC患者二线治疗

AXEPT研究是一项关于二线治疗转移性结直肠癌患者的大型III期国际多中心临床试验。2013年12月-2015年8月，AXEPT试验纳入组织学确认的650名mCRC患者。以1:1的比例随机分入标准FLOFIRI±贝伐珠单抗治疗组（n=324）和mXELIRI±贝伐珠单抗治疗组（n=326）。中位随访时间为15.8个月。mXELIRI方案为，伊立替康200mg/m2,第1天；卡培他滨1600mg/m2,第1天-第14天，每3周为1个周期，可加用或不用贝伐珠单抗（7.5mg/kg，第1天）。

治疗结果显示，mXELIRI组的中位总生存时间（OS）为16.8个月，FOLFIRI组为15.4个月，P＜0.0001。

mXELIRI组的3级/4级不良事件发生率显著低于FOLFIRI组，53.9% vs 72.3%，P＜0.0001。常见的3级/4级不良事件为中心粒细胞减少，mXELIRI组为16.8%，FOLFIRI组为42.9%，P＜0.0001，但是mXELIRI组腹泻发生率更高。

因此，研究者认为mXELIRI方案是可以替代FOLFIRI方案成为转移性结直肠癌的二线治疗方案。

mCRC患者的二线治疗除了化疗单一用法之外，化疗联合贝伐单抗，以及化疗联合帕尼单抗中位PFS均在6个月之上。

CSCO指南推荐对于二线姑息治疗可采用雷替曲塞联合奥沙利铂的方案，延长晚期复发mCRC患者的PFS。

最新版的csco 结直肠癌指南针对mCRC的二线治疗，更推荐联合治疗策略。如果一线未用靶向药物，二线可化疗联合靶向药物。若一线化疗联合贝伐单抗，二线可考虑换化疗方案继续联合贝伐珠单抗治疗。如果一线姑息治疗为化疗联合西妥昔单抗，那么二线不推荐继续使用西妥昔单抗治疗。

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mCRC患者三线治

mCRC患者的预后较差。目前，mCRC最常用的一、二线治疗方案是以奥沙利铂、5-氟尿嘧啶（5-FU）、伊立替康为基础的化疗联合贝伐珠单抗、西妥昔单抗等靶向药物为主。但是，当一、二线治疗失败后，如何选择三线治疗方案，是临床上面临的难点。

REVERCE研究为瑞戈非尼进展后西妥昔单抗（R-C）对比西妥昔单抗进展后瑞戈非尼（C-R）治疗氟尿嘧啶/奥沙利铂/伊立替康标准治疗失败的mCRC后线治疗疗效的研究。

R-C组和C-R组的中位OS分别为17.4个月和11.6个月。首次验证瑞戈非尼进展后西妥昔单抗（R-C）是后线首选治疗顺序。

在mCRC治疗领域中，使用瑞戈非尼、TAS102及呋喹替尼三线治疗晚期结直肠癌患者的四项III期随机对照临床试验（CORRECT、CONCUR、RECOURSE和FRESCO）均取得了阳性结果，中位OS为6.4-9.3个月，中位PFS为1.9-3.7个月。

研究发现，三线使用瑞戈非尼可以显著降低mCRC患者的死亡风险。

并且三线治疗mCRC患者的瑞戈非尼，呋喹替尼以及TAS-102具有不同的不良反应发生谱。

除了靶向药物之外，PD-L1抑制剂联合MEK抑制剂在mCRC的三线治疗也展开了IMblaze370研究。临床III期试验，入组的病人有95%的都是微卫星稳定的状态（MSS）。入组的363名病人分为了三组。主要考察总生存期，无进展生存期和治疗应答率。

第一组病人使用PD-L1抑制剂阿特珠单抗联合MEK抑制剂考比替尼。第二组病人使用单药PD-L1抑制剂阿特珠单抗。第三组病人使用获批的靶向药物瑞戈非尼。

结果表明，在III期临床试验里面，阿特珠单抗联合MEK抑制剂的安全性是可控的，没有新的副作用。但是III期临床结果让人失望。

针对mCRC患者的三线治疗，CSCO 2018推荐瑞戈非尼（1A类证据）。

最后以李教授的PPT总结目前mCRC患者的治疗新模式。