2019WCLC再现ALK黑马，克服阿来耐药，冲击一线二线，彰显1/2/3线全线实力！
自从2013年第一个ALK抑制剂上市后，ALK抑制剂的迭代升级非常迅速，陆续上市了第一代、第二代和第三代ALK TKI，使得ALK阳性患者的生存时间得到显著延长。在2019WCLC大会最新发布的摘要中，能够发现各代ALK TKI的傲人成绩。尤其是一匹黑马：布加替尼，成功克服阿来替尼的耐药局势并且占据后线保底的重要地位，可谓一骑绝尘。
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2019WCLC大会，布加替尼堪比“劳拉”，逆转艾乐耐药，多线保底
2019WCLC大会摘要公布了布加替尼的两项重要研究结果。
No.1
布加替尼扭转阿来替尼耐药，ORR为56%
一项日本研究纳入9例ALK+NSCLC患者，均接受过阿来替尼治疗；其中6例患者接受过≥2种ALK抑制剂治疗。每位患者予90→180mg QD 的布加替尼治疗，耐受性良好，5例患者(56%)在第6周期结束时部分缓解，ORR为56%。试验证实90→180mg QD剂量的布加替尼在日本患者可耐受，后线治疗显示良好的抗肿瘤活性。而目前艾乐耐药后的药物推荐只有三代的劳拉替尼（后线有效率在39%左右），该研究提示艾乐替尼耐药后也可采用布加替尼挽救，而且疗效可观。表现出堪比三代后线保底的牛药体质！
No.2
布加替尼后线保底，近一半患者布加替尼能用1年以上
摘要还公布了另一项真实世界研究，研究纳入92例克唑替尼耐药的ALK+肺癌患者，大部分（n=72）患者既往接受过克唑替尼治疗和≥1种二代ALK TKI治疗。只有20例患者既往只接受过克唑替尼治疗。中位随访时间为6.7个月。
对于既往接受过克唑替尼和≥1种二代ALK TKI治疗患者，布加替尼的中位治疗时间为8.3个月。该亚组中，64.8%的患者治疗6个月后仍继续服用布加替尼，49.3%的患者治疗12个月后仍在继续服用布加替尼。这项真实世界研究为布加替尼的后线保底提供了新的证据。
布加替尼在此次WCLC大会上再添新用法，着实让人惊喜。纵览布加替尼出世以来的历史数据，在获得ALK克唑替尼耐药外的二线批准外，其目前在一线、二线最佳、三线都各有数据。同时还有很强的入脑能力，守躯入脑，彰显多线实力。
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一线治疗，布加替尼全面碾压克唑替尼
今年ELCC会上报道了布加替尼vs克唑替尼的ALTA-1L数据更新。该研究纳入了既往未接受过ALK靶向药的晚期NSCLC患者。结果显示，布加替尼的中位PFS明显优于克唑替尼，为未达到vs9.8个月，1年PFS率也更高（67% vs 43%）。
布加替尼及克唑替尼的ORR为71% vs 60%（P=0.0678），有获益的趋势。中位DOR为未达到vs 11.1个月。颅内疗效方面，对于有可测量脑转移灶患者，布加替尼ORR完胜克唑替尼（78% vs 29%），并且有11%达到了CR，而克唑替尼无CR。所有脑转的ORR方面亦是布加替尼更优，为67% vs 17%，CR率为37% vs 4%。颅内PFS，布加替尼显著延长，为未达到vs5.6m。
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二线治疗，疗效最佳，胜过阿来替尼
先看看布加替尼的二线经典试验ALTA。ALTA是一个随机的、多中心、开放标签的二期试验，纳入了222例既往接受克唑替尼只耐药的ALK+患者，随机分至布加替尼两个剂量组（90mg、QD与180mg/QD），用药直至疾病进展或不可耐受的毒性。
结果发现，在ORR方面，180mg组比90mg组更佳（54%：45%）。
在PFS方面，OS方面，180mg组均体现出了更好的疗效。PFS方面, 180mg与90mg组分别为12.9个月、9.2个月；OS方面，两者都未达到，而1年OS率方面，180mg与90mg组分别为80%、71%.在颅内转移患者人群中，独立审查委员会评估的 180mg与90mg组ORR分别为73%和37%。
目前2代TKI的阿来替尼和布加替尼，二者都是从二线起家，常用于克唑替尼耐药后的治疗。二者哪个实力更强?一项MAIC研究专门将其进行了对比， 该分析是基于ALTA试验（作为布加替尼疗效数据），以及NP28761 和NP28763试验（作为阿来替尼疗效数据）的研究结果。MAIC研究对各项试验参数进行了调整，以增加不同研究之间的可比性。
No.1
布加替尼vs阿来替尼
ALTA对比NP 28761，ORR方面，布加替尼(调整前为55%，调整后率为53%)高于阿来替尼(40%)，但ORR的ORs值在没有显着差异；中位PFS方面，布加替尼(调整前16.7个月，调整后17.6个月)高于阿来替尼(8.2个月)，HR有显著差异；中位OS方面，布加替尼(调整前27.6个月，调整后27.6个月)高于阿来替尼(22.7个月)，调整前HR有显著差异，但调整后HR无统计学意义。
ALTA对比NP 28763，ORR方面，布加替尼(调整前为55%，调整后率为54%)高于阿来替尼(45%))，但ORR的ORs值在没有显着差异；中位PFS方面，布加替尼(调整前16.7个月，调整后17.6个月)高于阿来替尼(8.9个月)，HR有显著差异；中位OS方面，布加替尼(调整前27.6个月，调整后27.6个月)高于阿来替尼(26.0个月)，调整前和调整后的HR均无统计学意义。
总结如下表，在重点指标PFS和OS，布加替尼明显优于阿来替尼，大部分的P值都有统计学差异。
不只是一线、二线，布加替尼在其他2、3代TKI耐药后还能作为挽救治疗。
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后线治疗，布加替尼强势保底，扭转二代、三代耐药
除了2019WCLC更新摘要，既往多项研究和案例报道显示，布加替尼后线挽救治疗疗效出色，可以扭转阿来替尼耐药，甚至是劳拉替尼耐药。
No.1
布加替尼克服阿来替尼耐药，DCR为67%
这项研究纳入了三个地区的患者，入组患者必须确诊为晚期ALK重排非小细胞肺癌，并且在阿来替尼治疗疾病进展后接受布加替尼治疗（无论阿来替尼作为几线治疗）。最终纳入了22例患者，中位年龄为55岁(22至76岁)，女性占比59%。在开始布加替尼治疗前，5例患者(23%)既往接受过一线阿来替尼治疗；13例患者(59%)既往接受了两线ALK-TKI(克唑替尼和阿来替尼)治疗；4例患者(18%)既往接受了三线ALK- TKI治疗(克唑替尼、色瑞替尼和阿来替尼)。所有患者接受布加替尼的起始剂量为90mg/d，中位7天后调整为180 mg/d。
22例患者中，18例有可评估病灶用于数据分析。研究发现，3例患者达到PR（17%），9例评估为SD（50%），另有三例患者在基线时无法测量的疾病但可评估肿瘤的反应：2例不完全缓解/非进展性疾病、1例进展。中位PFS为4.4个月，在17例使用布加替尼治疗后疾病进展的的患者中，有7例仅发生在中枢神经系统进展，治疗时间中位数为5.7个月。
图A为18例患者较基线水平的肿瘤变化水平；图B为22例患者的PFS；图C为治疗持续时间
No.2
布加替尼克服劳拉替尼耐药，中位停药时间为7.5个月
2019ELCC公布了一项研究，该研究共纳入604例ALK阳性，67.2%的患者既往接受过ALK靶向药治疗的NSCLC患者，布加替尼中位治疗线数为3线。
其中既往接受色瑞替尼治疗进展的患者有249例，有46.3%的患者持续接受布加替尼治疗1年，有34.8%的患者持续接受布加替尼治疗1.5年。中位停药时间为10.33个月。
其中既往接受劳拉替尼治疗进展的患者有37例，有24.8%的患者持续接受布加替尼治疗9个月，中位停药时间为7.5个月。
No.3
布加替尼3-6线治疗，总体生存时间超6年
BRIGALK研究探讨了布加替尼在真实世界中的后线使用疗效。共纳入的104例ALK+患者，既往经过2-5线ALK-TKI治疗后进展，其中91例患者可评估疗效。这些患者最初7天接受Brigatinib 180mg/天，因副作用减量到90 mg/天直至疾病进展或不可耐受毒性或死亡。
主要研究终点PFS为6.6个月，次要研究终点ORR，可评估患者的ORR为50%，DCR为78.2%。
布加替尼治疗的患者中位OS为17.2个月，从确诊NSCLC开始，患者的总体中位OS为75.3个月。
作为二代ALK抑制剂，布加替尼在一线治疗或二线治疗克唑替尼耐药的患者方面疗效喜人，更可贵的是，与另外两个二代药色瑞替尼、阿来替尼不同，布加替尼在后线保底治疗其他二代药耐药，甚至是三代药耐药的患者展现出独特的优势。
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2代药入脑能力佳，布加替尼更是出类拔萃
布加替尼入脑效果强力，韩宝惠教授团队在Clinical Lung Cancer杂志新发了一篇真实世界研究，再次佐证了该药强大的治疗脑转能力。
上海胸科医院的韩宝惠教授团队挑选了2013年1月-2016年12月期间在该院用1代TKI克唑替尼治疗后出现脑转移的ALK重排患者，对他们的后续治疗及疗效进行回顾性分析。患者在克唑脑转后主要使用的方案有三种，为继续用克唑替尼治疗（CBPD）、换用2代ALK-TKI和化疗，其中部分患者还加用全脑放疗（WBRT）或立体定向放疗（SRS）。
一共纳入了44例患者，其中14例在使用克唑替尼前就有脑转移，另外30例为克唑替尼治疗后新发脑转移。44例患者中有19例用CBPD（13例合并放疗），15例接受2代ALK-TKI（色瑞替尼3例、阿来替尼2例、布加替尼7例、国产药PLB1003例），其余8例用化疗（多西他赛，含铂双药或替莫唑胺），还有2例用支持治疗。
截至分析时间，CBPD组、二代ALK-TKI和化疗组的死亡率分别为53%、27%和88%。三种治疗方案中，2代TKI患者的生存情况最佳，从克唑耐药出现脑进展开始计算的中位OS（总生存期）为39.8个月，另两组中位OS为19.6（CBPD）和13.8（化疗）个月。从统计学分析，2代TKI的OS明显优于CBPD和化疗组，HR分别为0.33和0.17，P值分别为0.045和＜0.001。
研究中也对颅内疾病进展时间（Intracranial Time to Progression，IC-TTP）进行了分析。CBPD、2代TKI和化疗组分别有85%、47%和100%的患者出现疾病进展（PD），其中2代TKI组的IC-TTP最长，达到了18.6个月，其余两组为7.6（CBPD）和3.3个月（化疗）。2代TKI组的IC-TTP明显更长，HR=0.31（CBPD）和0.18（化疗），P=0.003（CBPD）和＜0.01（化疗）。在接受2代ALK-TKI的患者中，有无放疗（n=7,8）的IC-TTP并无差异（P=0.54）。
亚组分析，共有7例患者在克唑替尼进展后接受了布加替尼治疗（4例合并放疗），这些患者的DCR（疾病控制率）达到了100%。在3例有可测量脑病灶的布加治疗患者中，颅内的ORR（客观有效率）为66.7%，DCR为100%。这7例用布加替尼的患者IC0-TTP更是达到了21.8个月，比使用2代TKI的总体人群IC-TTP18.6个月更高，也说明布加替尼的后线保底和入脑能力可能比同类的2代TKI更胜一筹。因此在研究总结中，韩教授团队也着强调布加替尼治疗脑转移确实优秀，即使不加放疗也可以较好地控脑，是ALK重排脑转移患者的后线优选方案。
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案例分享，布加替尼克服阿来替尼耐药
前面我们从试验研究方面给大家分享了布加替尼后线保底治疗的试验研究结果，下面我们来看一个真实的布加替尼克服阿来替尼耐药的案例。
这是一位57岁女性患者，被诊断为晚期肺腺癌伴脑转移，既往无吸烟史。检测发现有ALK重排，在一线接受全脑放疗和卡铂/培美曲塞化疗、培美曲塞维持治疗出现疾病进展后，接受了克唑替尼治疗（250mg，每天两次），但 19个月后出现了疾病进展，淋巴结活检没有显示ALK耐药突变的证据。随后接受了阿来替尼治疗（最初剂量为600mg每天，后由于肝脏毒性减量。）24个月，直至出现现肝转移灶，而无颅内或胸内转移灶。
液体活检发现ALK重排、ALK-I1171s突变和TP53-V218G突变，基于已经公开的临床前数据，已批准的ALK抑制剂色瑞替尼或布加替尼可以克服ALK-I1171X突变，患者随后接受了布加替尼治疗（ 90毫克每天，持续一周，然后调整至每天180毫克），影像学显示肝脏病灶部分缓解，其他部位病灶稳定，并且没有发生其他不良反应，这种缓解持续了九个月。
图A为阿来替尼治疗24个月出现肝脏转移灶，图B为布加替尼治疗后肝脏转移灶缓解
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免费用药，布加替尼对比阿来替尼的国际Ⅲ期试验
相信很多患者已经被布加替尼强势的表现所折服，但国内未上市，在香港购买预计每盒约10万港币，价格昂贵。对此我们对接了一项布加替尼对比阿来替尼的全球Ⅲ期试验，招募克唑替尼耐药的ALK+肺癌患者。成功入组的患者，不仅能够接受最前沿的治疗，还能免去沉重的药费负担，每次前往香港还会获得500港币的交通膳食补贴。
Reference:
1. 2019 ELCC
2. Baohui Han et al. Management ofCentral Nervous System Metastases in Patients With Advanced Anaplastic LymphomaKinase-Rearranged NoneSmall-Cell Lung Cancer During Crizotinib Treatment. 2019
3.Evidence-Based Treatment for ALK andROS1 Rearrangement- Positive NSCLC
4. Phase II ALTA: Brigatinib HasPromising Activity in Crizotinib-Refractory ALK+ NSCLC
5.2019ASCO摘要
6.Brigatinib in Patients WithAlectinib-Refractory ALK-Positive NSCLC
7.Activity of brigatinib in the settingof alectinib resistance mediated by ALK-I1171S in ALK rearranged lung cancer
8. Comparative efficacy of brigatinibversus ceritinib and alectinib in patients with crizotinib-refractoryanaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer
9.2019WCLC摘要