K药获批食管癌，各大免疫新药抢占食管天下！
7月31日，默沙东宣布Keytruda（K药）再次斩获新适应症，FDA批准其单药治疗既往接受过至少一线系统治疗的PD-L1表达阳性（CPS≥10）的复发局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者。该适应症的获批基于III期的KEYNOTE-181和II期的KEYNOTE-180的临床试验结果。
KEYNOTE-181和KEYNOTE-180试验，奠定K药二线治疗食管癌
KEYNOTE-181研究是一项多中心、随机、开放标签的III期临床研究，纳入了628例既往标准化疗后疾病进展晚期或转移性鳞状细胞癌食管癌（ESCC）、食管腺癌（EAC）或胃食管连接部腺癌（GEJ）患者，其中鳞癌401例，PD-L1≥10%的患者222例。1:1随机接受Keytruda单药组（200 mg、每3周1次连续治疗2年）或研究者选择的化疗组，包括多西紫杉醇（75mg/m2，第1天，每21天为1个周期）、紫杉醇（80-100mg/m2，第1、8、15天，每28天为1个周期）、伊立替康（80mg/m2，第1天，每14天为1个周期）。主要研究终点为鳞癌患者、PD-L1≥10%患者和意向性治疗（ITT）人群的 OS。次要终点为次要终点包括无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）、安全和耐受性。
试验结果表明：
OS在整体患者中的HR为0.89（95％CI ：0.75,1.05），在ESCC患者中 HR为0.77（95％CI：0.63,0.96），在PD-L1≥10%的患者中HR为0.70（95％CI：0.52,0.94），进一步发现在PD-L1≥10%的ESCC的患者中，与化疗相比，K药更能改善患者的OS。
在PD-L1≥10%的ESCC患者中，Keytruda组的OS为10.3个月，化疗组的OS为6.7个月（HR=0.64，95% CI: 0.46, 0.90），达到了研究的主要终点。
在PD-L1≥10%的ESCC患者中，Keytruda组 vs化疗组的PFS为3.2 vs 2.3（HR = 0.66 [95％CI：0.48,0.92]）
Keytruda组的客观缓解率（ORR）为22%，完全缓解率（CRR）为5%，化疗组的ORR为7%，CR为1%。
Keytruda组的中位缓解持续时间（DOR）为9.3个月，化疗组为7.7个月。
KEYNOTE-180研究是一项多中心、非随机、开放标签的II期单臂试验，共纳入121 例既往接受过2种系统治疗后疾病进展的局部晚期或转移性食管癌患者。除既往治疗线数外，入组标准与 KEYNOTE-181 相似，给药方案与 KEYNOTE-181 相同。主要疗效指标是ORR 和 DoR。
结果显示，PD-L1表达阳性的ESCC患者（n=35）的ORR为20%，在产生应答的7例患者中，DoR范围为4.2~25.1个月，5例患者DoR超过6个月。
对于仍以化疗为主且疗效有限的晚期食管癌而言，虽然过去10余年，靶向治疗在食管癌中进行了诸多探索，但大多折戟沉沙，仅曲妥珠单抗和雷莫芦单抗脱颖而出，且局限性以及疗效性，让我们期待有更多药物治疗食管癌。今年ASCO就爆出了除K药之外的其他PD-1/PD-L1单抗在食管癌的可喜研究，让免疫治疗在食管癌中再次大放异彩！
国产PD-1与O药治疗晚期食管癌篇
1.国产PD-1单抗卡瑞利珠单抗二线单药治疗食管癌的I期研究数据突出，客观缓解率（ORR）达33.3%，3级以上的药物相关不良反应仅10%。
卡瑞利珠单抗二线单药治疗食管癌的I期研究数据已经发表在《临床肿瘤研究》杂志（clinical cancer research）上，根据纳入的前30例食管癌的患者的数据，有10例患者达到部分缓解，ORR达到33.3%，而3级以上的药物相关不良反应仅有10%。值得一提的是，与同类PD-1抗体（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗）所公布的二线单药治疗食管癌的I期研究数据进行比较，卡瑞利珠单抗的疗效和安全性数据更加优势显著。
2.Ⅲ期ESCORT研究再次肯定卡瑞利珠单药二线治疗食管癌的地位
除此之外，卡瑞利朱单抗还做了一项随机、开放的与化疗药对照的多中心Ⅲ期临床研究（ESCORT研究），该研究纳入既往接受一线化疗失败的晚期/转移性食管鳞癌患者，按1:1的比例随机分配进入试验组及对照组，试验组受试者接受卡瑞利珠单抗单药治疗（200 mg，每2周给药一次)，对照组接受研究者选择的化疗方案进行治疗：多西他赛(75 mg/m2，每3周给药一次)或伊立替康(180 mg/m2，每2周给药一次)。截止到2019年5月6日，本研究的结果表现出较好的趋势，已经达到预设的主要终点OS，我们也很期待接下来大会会报道。
3.卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗一线治疗晚期食管鳞癌，ORR达到80%
2019 ASCO上poster公布了一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗（紫杉醇脂质体+奈达铂）一线治疗晚期食管鳞癌的Ⅱ期临床研究。该研究对于入组的29例（黄镜教授补充截止目前的最新数据应是30例）不能切除的局部晚期或转移性ESCC患者，给予卡瑞利珠单抗200mg、脂质体紫杉醇150mg/m2（day 1）、奈达铂50mg/m2（day1）和阿帕替尼250mg（day1-14）治疗，每14天重复给药治疗，最多6-9个周期。随后用卡瑞利珠单抗、阿帕替尼或两者同时进行维持治疗。
目前入组的30例患者的总有效率高达80%， DCR高达96.7%；PFS和OS的数据尚未成熟，但是从近期结果显示出的良好获益来看，远期的结果也令人期待。同时，这项研究的总体安全性结果也良好，未发现预期以外的不良事件。最常见的3/4级不良反应为白细胞减少（25/30，83.3%）和中性粒细胞减少（18/30，60.0%）。
4.ATTRACTION-01研究：O药单药后线治疗食管癌，ORR达到17.2%
ATTRACTION-01研究探索了纳武利尤单抗（O药）用于治疗标准化疗失败的食管癌的临床疗效，共纳入64例患者，全部为亚洲患者并且为食管鳞癌，68%的患者为4线以上治疗患者。客观缓解率（ORR）达到17.2%，反应持续时间为11.17月，中位总生存（OS）达到10.8个月，两年生存率达到17.2%。也就是说17.2%的晚期食管癌后线患者还能有超过2年的生存期。纳武利尤单抗单药在食管癌患者中有效且安全性可耐受。
5.ONO-4538-024研究：再次验证O药二线治疗食管癌延长OS
ONO-4538-024研究是评估纳武利尤单抗在标准化疗失败的不可切除晚期或复发食管癌患者的疗效和安全性的III期临床研究。最终分析结果显示，与化疗组相比，O药治疗组总生存期（OS）实现了具有统计学意义的显著延长，达到了研究的主要终点。纳武利尤单抗成为全球首个在治疗PD-L1非选择性、不可切除性晚期或复发性食管癌方面使OS表现出统计学意义显著延长的免疫检查点抑制剂。
此外，评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期、复发性或转移性食管鳞癌患者的III期临床研究（Checkmate 648研究）也正在开展。
PD-1/PD-L1单抗在食管癌辅助治疗与新辅助治疗进展
1.PERFECT试验：atezolizumab联合同步放化疗治疗可切除食管腺癌，pCR为39％
CROSS研究证明了新辅助放化疗（nCRT）优于单纯手术的优势，然而，对于可切除的食管腺癌（rEAC），5y存活率仅为43％。为了进一步改善rEAC的结果，我们进行了nCRT与PD-L1抑制剂atezolizumab联合的II期临床试验。
该试验纳入了40例患者，治疗方案为：新辅助放化疗组的五周期紫杉醇（50mg/m2)+卡铂(AUC 2)方案(每周给药一次)联合肿瘤及淋巴结区域的41.4Gy/23f放疗方案。atezolizumab（5个周期：1200mg IV，每周3次）。
结果发现nCRT联合atezolizumab是可行的，病理完全缓解pCR为9/23（39％）这与CROSS研究中的23％相比是有希望的。治疗与irAE有关，可以控制。
2.K药联合术前放化疗治疗局部晚期食管鳞状细胞癌，pCR为46.1%
该研究纳入了28例局晚期ESCC的患者。患者接受并发新辅助化疗（每周紫杉醇和卡铂），放疗为44.1Gy和K药（每3周，200mg）5周，然后进行手术。手术后，患者在2年内接受K药治疗或直至进展，不可接受的毒性。
结果：中位随访时间为11.7个月， pCR为46.1％，未达到中位OS。最常见的治疗相关不良事件为：中性粒细胞减少（50.0％）和肝酶升高（30.8％）。
3.Durvalumab治疗局部晚期食管和GEJ腺癌的安全性和有效性
同步化放疗（CRT）和食管切除术是局部晚期食管（LA-EAC）和GEJ腺癌的标准治疗方法。该研究为II期试验，评估PD-L1单抗durvalumab 治疗的在新辅助CRT和R0切除后LA-EAC和GEJ腺癌患者的疗效。共纳入24例，患者每4周接受一次1500mg durvaluamb静脉注射，最高可达1年。
中位随访时间为14.5 个月，最常见的AE是疲劳（n= 8,33.3％）和恶心（n = 6,25％）。
1年RFS改善至79.2％，而历史治愈率为50％。2年的OS为59.2％。
新辅助放化疗联合PD-L1抑制剂avelumab治疗可切除性食管癌和胃食管交界处癌安全性的探索试验中，7例可评估患者中pCR可达43%，患者耐受良好。
对于晚期食管癌的治疗治疗，可以说是惊喜不断，基于KEYNOTE-180和KEYNOTE-181研究K药再下一城，国产PD1卡瑞利珠单抗以及进口PD-1单抗O药在晚期食管癌也是数据不断。此外在食管癌的辅助以及新辅助治疗中免疫治疗也是百花齐放，凸显了免疫治疗在食管癌治疗中的价值，但不可否认的是，传统的化疗依然是主要治疗手段，晚期食管癌的治疗依然困难重重。
参考文献：
1.https://www.mrknewsroom.com/news-release/prescription-medicine-news/fda-approves-new-monotherapy-indication-mercks-keytruda-pemb
2.2019 ASCO