哪些晚期肝癌患者更适合使用乐伐替尼？

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。目前，索拉非尼和乐伐替尼lenvatinib是唯一被批准用于晚期不可切除的HCC一线治疗的靶向药物。Child-Pugh（CP）分级标准是临床上最常用来评价肝功能的指标，白蛋白-胆红素（albumin-bilirubin，ALBI）分级是近几年提出的一种仅根据血清白蛋白和胆红素水平评估肝储备功能的新方法，可以将肝癌患者分为3 个级别ALBI 1-3。在本研究中，我们探讨了根据ALBI分级和Child-Pugh评分分析肝癌患者使用乐伐替尼lenvatinib治疗的疗效以及预后。

该回顾性研究纳入82例无法切除的HCC患者，根据ALBI等级和Child-Pugh评分对患者进行分层分析来评估lenvatinib在无法切除的HCC患者中的有效性和安全性。即，将患者分为四组：（1）Child-Pugh评分5和ALBI 1级（CP5A-G1）（n = 27），（2）Child-Pugh评分5和ALBI 2级（CP5A-G2）（ n = 19），（3）Child-Pugh评分6（CP6A）（n = 30），和（4）Child-Pugh评分7（CP-B）（n = 6）。接受乐伐替尼治疗，乐伐替尼的剂量是根据体重和肝功能确定：Child-Pugh A体重<60 kg的患者每天一次服用8 mg ，而体重≥60kg的患者每天服用12 mg 初始剂量， Child-Pugh B患者每日一次接受初始剂量为8或4 mg。根据患者的病情，从减少剂量开始。中位随访时间为82.5天（范围2-361天）

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患者基线特征

  1. 中位年龄为71.5岁（21-92岁），男性59例，女性23例。

  2. HCC分别来自HBV，HCV和NBNC，分别为12,37和34例。

  3. BCLC A或B患者34例，BCLC C疾病患者48例。

  4. ALBI 1级患者29例（35.4％）且大多数ALBI 1级患者（29名患者中的27名：93.1％）的Child-Pugh评分为5

  5. ALBI2级患者52例（63.4％）、包括Child-Pugh评分分别为5,6和7的患者分别有19,28和5例

  6. ALBI 1级和2级的中位数分数为-2.73和-2.14，ALBI 1级和2级患者的中位白蛋白水平分别为4.0和3.4。

  7. 先前TACE手术的中位数在CP5A-G1组中为1，在CP5A-G2组中为2，在CP6A组中为4。

  8. 32名患者接受了索拉非尼治疗，12名患者接受过瑞格非尼治疗

数据截止日期（2018年12月31日），45名患者（54.9％）仍然在治疗方案。37例（45.1％患者治疗终止）其中10名患者（12.2％）因PD而停止治疗，而24名患者（29.3％）在随访期间因AEs而停药（表2）。

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根据ALBI等级和Child-Pugh评分分析乐伐替尼的ORR和DCR

  1. 整个队列的中位PFS为7.6个月。

  2. 59例患者可进行ORR评估，ORR为39.0％（23/59），DCR为83.1％（49/59）（表2）。

  3. 其中Child-Pugh A患者的ORR为41.8％，与REFLECTtrial的结果一致，而Child-Pugh B患者的ORR为0％。

  4. CP5A-G2组（38.5％），CP6A组（28.6％）和CP-B组（0％）中的ORR相比，CP5A-G1组的ORR（57.1％）显着更高（p <0.05）。

  5. 有既往接受索拉非尼治疗的患者再使用lenvatinib二线治疗，ORR为31.2％，而既往接受瑞戈非尼治疗的患者再使用lenvatinib三线治疗ORR为16.7％，可能是因为肝功能受损。

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根据肝功能状态，分析乐伐替尼治疗引起的剂量减少，中断和停止率

CP5A-G1组由于AE导致剂量减少和中断的可能性最小（48.1％），并且由于AEs的治疗中断也最低（11.1％），

而由于AE导致停止治疗的患者在其他三组比例分别为：CP5A-G2组（26.3％），CP6A组（33.3％）和CP-B组（100％）（p <0.05）（表3）。

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ALBI评分和Child-Pugh评分与中位TTF显著相关

中位TTF为4.2个月（95％CI，2.7-7.5）。根据ALBI评分和Child-Pugh评分对TTF再分析：CP5A-G1患者（n = 27）的中位TTF为8.9个月（95％CI，4.1-NE月），

CP5A-G2（n = 19）患者中位TTF为5.3个月（95％CI，2.5-NE月），

Child-Pugh 6A患者中位TTF为5.9个月（95％CI，1.6-NR月）

CP-B（n = 6）的患者中位TTF为0.9个月（（95％CI，0.1），-NR月）（图1）。

根据ALBI等级和Child-Pugh评分的肝功能与显著相关; CP5A-G1患者的TTF最长，而Child-Pugh B患者的TTF最短（p <0.01）。

根据肝功能分析乐伐替尼治疗持续时间：在CP5A-G1肝功能患者中，反应强烈且持久。27例（11.1％）患者中只有3例由于AE而停止治疗。

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单变量和多变量回归分析

影响ORR的单因素逻辑回归分析：年龄，乙型肝炎状态，丙型肝炎状态，先前TACE治疗次数，ALBI分级，基线AFP水平，肝外扩散和在单变量分析中，发现ALBI 1级和基线AFP水平<200 ng / mL显示p值≤0.10。多变量分析确定ALBI 1级和基线AFP水平<200 ng / mL作为ORR的独立预测因子（p <0.05）分别为p <0.01）（表4）。

在单变量分析中，发现ALBI等级显著影响药物停药，p值<0.01。

多变量分析证实，ALBI级1患者因AEs引起的药物停药率显着低于ALBI级别≥ 2的患者（优势比，0.22（95％CI，0.06-0.69），p <0.01）（表5） 。

ALBI 1级患者的OS明显优于ALBI 2级患者（HR = 0.12（95％CI 0.02-0.97），p <0.01）

总之，本研究证实了基于Child-Pugh评分和ALBI评分的基线肝功能对使用lenvatinib治疗的不可切除HCC患者的有效和毒性结果的影响。这是第一项报告由lenvatinib治疗引起的客观反应，不良事件发生频率和治疗时间与肝功能密切相关的研究，尤其是ALBI分级。在本研究中，CP5A-G1患者的结果优于其他组。CP5A-G1组的治疗持续时间和TTF显着长于其他组。在乐伐替尼治疗开始时，ALBI 1级和低AFP水平<200 ng / mL是高ORR的有用预测因子，并且在lenvatinib治疗开始时ALBI 1级是预测由于AE导致的低治疗中止率的唯一因素。

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