ASCO 第4天 | PARP抑制剂两大联合策略解决卵巢癌棘手难点
PARP抑制剂在卵巢癌的维持治疗以及解救治疗已经家喻户晓，但是PARP单药治疗的有效率毕竟有限，所以小编将今年ASCO报道的PARP抑制剂联合抗血管生成抑制剂以及PARP抑制剂联合PD1/PDL1单抗的最新数据整理出来，该联合方案不仅针对铂敏感的卵巢癌患者有效，对于非BRAC突变，铂耐药，PARP抑制剂耐药的卵巢癌患者更是受益匪浅。
一、大联合：PARP抑制剂联合抗血管药物
肿瘤需要促进血管生成来维持其生长，在这个过程中其DNA复制压力增加，对同源重组更加依赖，因此，与抗血管生成药物联用，可能会增加肿瘤对PARP抑制剂的敏感性。
1. 非BRAC突变卵巢癌：奥拉帕利联合西地尼布显著延长PFS和OS
既往研究报道已报道奥拉帕利联合西地尼布能显著延长无BRCAm患者的PFS，今年ASCO再更新PFS数据以及首曝OS数据。结果发现，奥拉帕利联合西地尼布治疗BRAC突变的铂敏感卵巢癌患者的OS比奥拉帕利单药要稍长，但是联合组治疗非BRAC突变的卵巢癌患者，显著优于奥拉帕利单药组，这个和更新的PFS数据也是抑制。
2. PARP耐药怎么办？奥拉帕利联合西地尼布显疗效
该研究为评估奥拉帕尼联合西地尼布治疗PARP抑制剂耐药进展的HGSOC患者疗效的II期试验。该研究纳入34例患者，分为三组，：i）PARPi（PS）后铂敏感，n=11，ii）PARPi（PR）后铂耐药,n=10和iii）PARPi进展后化疗再次激发的探索队列,n=13（PE）。患者接受olaparib片剂150mg BID与西地尼布20mg QD直至进展或不可接受的毒性。每8周进行一次CT扫描。在9/11 PS，8/10 PR和7/13 PE患者中发现BRCA1/ 2突变。
奥拉帕利联合西地尼布治疗PARP耐药的研究结果：
16周PFS分别为：PS为54.5％，PR为50％，PE为36％。
1年OS率PS为81.8％，PR为64.8％，PE为39.1％。
疾病控制率为64.7%，4例患者部分反应（PR中2个，PE组中2个）和18例患者稳定疾病。
主要相关不良事件为贫血，高血压，腹泻和疲劳，3级<10％。
分析PARPi耐药的不同机制，BRCA1 / 2和其他同源修复（HR）基因的逆转突变; BRCA1/2过表达，HR和MDR上调，CCNE扩增等。
3.尼拉帕利联合贝伐单抗治疗铂敏感复发卵巢癌优于尼拉帕利单药
NSGO-AVANOVA2 / ENGOT-OV24研究是一项随机、开放的Ⅱ期研究，共纳入97例敏感复发卵巢癌患者，按1∶1随机分配接受尼拉帕利300mg qd（n=48），或尼拉帕利300mg qd联合每3周的贝伐珠单抗15mg/kg IV（n=49），直至疾病进展。主要终点为无进展生存期（PFS）。分层因素包括同源重组缺陷（HRD）状态和无化疗间期 （6~12个月vs >12个月）。
试验结果：
联合组中位PFS为11.9个月，单药组PFS为5.5个月，显著延长了1倍（P<0.001）。
亚组分析显示：
HRD阳性患者（n=54），贝伐联合尼拉帕利组PFS为11.9个月，而单药尼拉帕利组为6.1个月，两组对比的P为0.0019；
HRD阴性患者（n=43），贝伐联合尼拉帕利组PFS为11.3个月，而单药尼拉帕利组为4.2个月，两组对比的P为0.0129；
gBRCA突变患者（n=34），贝伐联合尼拉帕利组PFS为14.4个月，而单药尼拉帕利组为9个月，两组对比的P为0.0947；
非gBRCA突变患者（n=63），贝伐联合尼拉帕利组PFS为11.3个月，而单药尼拉帕利组为4.2个月，两组对比的P为0.0001,
无化疗间期6~12个月（n=38）贝伐联合尼拉帕利组PFS为11.3个月，而单药尼拉帕利组为2.2个月，两组对比的P为0.0006
无化疗间期>12个月（n=59），贝伐联合尼拉帕利组PFS为13.1月，而单药尼拉帕利组为2.2个月，两组对比的P为0.0062。
在治疗相关的3~4级不良事件发生率上，两组无显著差异，高血压（26.5% vs 0%）和中性粒细胞减少（12.2% vs 2.1%）。
二、PAPR抑制剂联合PD1/PDL1单抗
PARP抑制剂阻断DNA修复途径，是机体细胞基因水平的DNA处于损伤反应和修复（DDR）的缺陷状态，导致肿瘤突变负荷增加、肿瘤浸润淋巴细胞增加，因而可能产生更多的新抗原，诱发更强的抗癌免疫反应，所以PARP抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂可以起到增效杀伤肿瘤的效果。
1. 奥拉帕利联合P durvalumab治疗铂敏感复发BRAC突变卵巢癌，ORR为71%
这个研究共纳入32例铂敏感复发的gBRAC突变的卵巢癌患者，这些患者未使用过PARP抑制剂以及免疫检查点抑制剂。14例患者之前接受过1次治疗，8例患者接受过2次或3次以前的治疗。 此外，22例患者发生BRCA1突变，10例发生BRCA2突变。
既往研究报道， PARP抑制剂olaparib（Lynparza）和PD-L1抑制剂durvalumab（Imfinzi）联合治疗复发性铂类敏感性BRCA突变卵巢癌患者的客观反应ORR为70%。
ASCO 2019更新结果如下：奥拉帕利联合durvaluamb治疗铂敏感复发的BRAC突变的卵巢癌患者，12周的疾病控制率为81%。
此联合方案作为2L治疗，ORR为77%，作为三线治疗，ORR为67%，作为四线治疗ORR为70%。总体而言，ORR为71%，即32名患者中有23名患者对olaparib加durvalumab有客观反应，其中6名（19％）完全缓解。 亚组分析显示，之前接受≥3种治疗方案的患者也呈现一致的有效性。
最常见的≥3级不良事件是贫血，4例（12％）患者发生贫血，其次是3例（9％）患者脂肪酶升高。 超过2例患者未发生其他≥3级毒性反应。 最常见的免疫介导的不良事件（所有等级）是5例（15％）患者发生甲状腺机能减退，4例发生皮疹（12％）。
2. Pembrolizumab联合Niraparib 治疗卵巢癌，疾病控制率67%
今年ASCO报道了TOPACIO研究，该研究是PARP抑制剂niraparib（Zejula）联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗（抗PD-1单抗）治疗铂耐药复发卵巢癌的研究。
共入组62例患者，其中60例患者可以进行疗效评价。45%的患者既往接受过三线或以上治疗，97%的患者既往介绍过紫杉类药物治疗，63% 的患者接受过贝伐珠单抗治疗，29%的患者对铂类原发耐药。大多数的患者（73%）未携带BRCA突变。11名患者有BRCA突变， 6名有未知BRCA状态。 同源重组缺陷（HRD）检测结果为22例患者为阳性，31例为阴性，9例未知。
ASCO报道该联合方案在总人群中的治疗ORR为24%，疾病控制率为67%。患者的疗效与标志物的状态无关：
BRCA野生型的患者中，ORR为26% （9/34），DCR为68%，BRAC突变型患者的ORR为29%（2/7），DCR为57%
HRD-阴性的患者中，ORR为29%（7/24），DCR为63%，HRD-阳性的患者中，ORR为27%（4/15），DCR为67%。