2020 NCCN指南再度更新！肝胆肿瘤再添新药，Ivosidenib首次写入临床指南！
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2020 NCCN于近日再度更新，在最新的2020肝胆肿瘤NCCN指南V4版中，肝癌方面，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗即“T+A”组合一线治疗晚期肝癌的证据等级由2A级升为1级推荐，此外，贝伐珠单抗也可以使用FDA批准的贝伐珠单抗生物相似物代替。胆管癌方面，对于IDH1突变的患者，二线治疗可以选择Ivosidenib。那接下来，我们就给大家详细解读一下此次更新的2020 V4版肝胆肿瘤NCCN指南，希望能给患者和医生带来帮助。
“T+A”证据等级上升，国产贝伐珠单抗同样可行，患者负担减轻！
“T+A”组合入选指南是基于III期Imbrave 150研究结果，与索拉非尼头对头比较，发现PD-L1单抗Atezolizumab阿替利珠单抗（T）联合贝伐单抗一线治疗晚期肝细胞肝癌患者，在全球患者中达到了主要研究终点（PFS和OS）双阳性的研究结果，研究结果表明，联合治疗组的 mOS 尚未达到，索拉非尼组 mOS 为 13.2 个月，联合组可使死亡风险降低 42%（HR=0.58，P=0.0006）；联合组的mPFS为6.8个月，索拉非尼组为4.3个月，疾病进展风险降低41%（HR=0.59，P<0.0001）。此外，在中国患者中带来更大获益，降低了56%死亡风险。此次NCCN指南将“A+T”一线治疗等级再次提升，作为1级推荐，更是肯定了其在肝癌领域的地位，这也是肝癌史上首个免疫联合的一线治疗方案被国际认可！在更新的2020 CSCO指南中，也将“T+A”组合纳入晚期肝癌一线治疗的Ⅰ级推荐（1A 类证据）。2020 年 2 月申办方已经向 NMPA 提出上市申请，并且列为优先审评与审批，期待能早日批准！
此次，NCCN指南中也指出，这一组合中的贝伐珠单抗也可被FDA批准的贝伐珠单抗生物类似物代替！这样一来就可以降低治疗费用，对于经济负担较重的肝癌患者来说，可谓是一大福音！目前，FDA已批准两款贝伐珠单抗生物类似物，一款是辉瑞制药的Zirabev（bevacizumab-bvzr）；另一款为安进公司的 Mvasi (bevacizumab-awwb)。目前，国内上市的贝伐珠单抗类似物研发也在火热开展中，也有相应生物类似物获NMPA批准上市！
自2019年12月齐鲁制药的首个国产贝伐珠单抗类似物（商品名：安可达）获批上市以来，多个贝伐珠单抗类似物已经向NMPA递交了申请上市。2020年6月19日，信达生物自主研发的贝伐珠单抗类似物（商品名：达攸同）正式获得NMPA的上市批准，用于治疗晚期非小细胞肺癌和转移性结肠癌。Insight 数据库显示，目前国内除了信达生物外，还有 2 家企业在 2020 年相继报上市，分别是江苏恒瑞和绿叶制药；此外还有12家处于 III 期临床试验中，市场争夺激烈。
2017 年国家医保谈判使得贝伐珠单抗的价格明显下调，从每瓶（100 mg/4 ml）5210 元降为 1998 元，极大提高了患者的药物可及性。2019年医保续约谈判后再次降价（价格暂未公布）；随着越来越多国产生物类似物的获批，中国肿瘤患者在贝伐珠单抗这一药物上的支付压力将会进一步减轻！
柳叶刀、NCCN双认证，IDH1突变胆管癌二线可选Ivosidenib
目前，在胆管癌的一二线治疗还是将化疗作为首选方案，随着首个胆管癌靶向药物Pemigatinib的获批，胆道肿瘤的靶向治疗时代已开启！此次更新的NCCN指南推荐Ivosidenib作为IDH1突变的胆管癌患者的二线治疗。
此前，Ivosidenib已凭借其优异的成绩登顶柳叶刀！ClarlDHy试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，该实验纳入了接受过1-2次全身性治疗、携带IDH1基因突变的185名胆管癌患者，随机接受Ivosidenib或安慰剂治疗。研究结果表明，两组患者（Tibsovo组VS安慰剂组）的mPFS为2.7 vs 1.4个月（HR=0.37，95% CI：0.25-0.54，p<0.001），降低了63%的死亡风险，对于接受过一线以上治疗的胆管癌患者，已经算是比较好的数据了。中位OS为10.8 vs 9.7个月（HR=0.69，95% CI：0.44-1.10， p=0.06）；DCR为53% vs 28%；ORR：2% vs 0%。
目前ivosidenib已批准用于新诊断的急性髓系白血病患者(不符合强化化疗条件)和复发或难治性急性髓系白血病患者，此次入选NCCN胆道肿瘤的二线治疗也是对其疗效的一大认可！也希望其能在胆管癌治疗领域早日获批，成为下一个Pemigatinib，为IDH1的患者带来新的希望。
NCCN指南胆道肿瘤二线治疗药物一览
既然说到了胆道肿瘤的靶向治疗，我们就来看看最新版肝胆肿瘤NCCN指南中都推荐了哪些可选择的靶向药物呢？
1、胆管癌首个靶向药物Pemigatinib，引领胆道肿瘤精准治疗时代
Pemigatinib的获批可谓是胆管癌治疗史上一个里程碑事件！其获批是基于一项Ⅱ期研究，其结果也在国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》上正式发表！
所有患者分为3个队列，均接受Pemigatinib治疗（13.5 mg qd 用2周歇1周）：A是FGFR2融合/重排（n=107，98%为肝内胆管癌患者）；B是其他FGFR突变（n=20）；C是非FGFR突变（n=18）。研究结果表明，A组患者的ORR为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8% ，DCR为82%；而B、C组ORR为0。也就是说pemigatinib只针对FGFR2融合/重排患者。此外，A组患者的中位PFS为6.9个月(95% CI 6·2–9·6)；中位OS则达到了21.1个月（95% CI 14.8~NE）。
虽然目前该药还未在国内上市，但胆管癌患者们不用心急，我们平台已对接pemigatinib二线治疗FGFR2融合的胆管癌临床招募，想要报名的患者可以点击文末“阅读原文”报名。
2、多靶点药物瑞戈非尼，厚积薄发！
瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，靶向与胆道肿瘤发生有关的多种肿瘤途径，包括EGFR、RAS、RAF、VEGFR、FGFR和PDGFR，有证据表明这些蛋白的过度表达与肿瘤的预后和对治疗的反应有关。一项单臂的II临床研究评估了瑞戈非尼治疗至少经过一线化疗的晚期/不可切除或转移性胆道肿瘤患者的安全性。共纳入43名患者。患者每日口服120mg瑞戈非尼，连续21天，其中34名患者可评估肿瘤反应。研究结果表明，所有患者的mPFS为15.6周；mOS为31.8周，12个月OS率为40 %, 18个月OS率为32%；DCR为56%，其中5名患者获得部分缓解。
3、MSI-H/dMMR型胆道肿瘤患者，帕博利珠单抗值得选择！
帕博利珠单抗已获得FDA批准用于治疗MSI-H/ dMMR的实体瘤患者，其疗效在五项试验中进行了研究，共纳入149名MSI-H或dMMR实体瘤患者。研究结果表明，帕博利珠单抗治疗MSI-H/dMMR的实体瘤患者，ORR为39.6%，CR为7.4%，PR为32.2%，DOR为NR（not reached 没有达到），DOR≥6个月的比例为78%。
4、NTRK融合患者，两款靶向药任君选择！
对于NTRK融合的肝胆肿瘤患者，NCCN明确指出，不论一线或二线治疗，均建议使用Larotectinib和Entrectinib这两种靶向药！
LOXO-101(Larotrectinib、中文名：拉罗替尼) 是一款针对17种癌症都有效的传奇抗癌药。2018年11月26日，美国FDA批准了拉罗替尼治疗NTRK基因（包括NTRK1、NTRK2、NTRK3）融合的实体瘤。该药治疗NTRK融合的实体瘤患者，ORR达到了81%，54例NTRK+的患者在使用Larotrectinib治疗后，17%患者达到完全缓解！
无独有偶，Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）是一款针对ROS1、ALK及NTRK融合的泛靶点药物，血脑屏障的通透作用良好。Lancet Oncology杂志发表的一项汇总分析探索了Entrectinib治疗携带NTRK融合的实体瘤患者的疗效及安全性。该研究纳入54例患者，Entrectinib治疗NTRK患者的ORR为57%(7%评估为CR，50%评估为PR)，DCR为67%。
参考文献：
2020 NCCN指南
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