PD-1治疗会引起HBV再激活？基线HBV DNA水平越高，再激活风险越大？

// 导语：

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对于HBV相关的HCC患者，HBV再激活及其随后的发病率被认为是影响总生存率的不良预后因素，既往研究HBV相关HCC化疗患者HBV再激活的发生率为4%~67%，死亡率高达18%。免疫检查点抑制剂(ICI)的免疫治疗是不可切除的肝细胞癌(HCC)的一种有前景的治疗方法。然而，ICIs是否会有乙型肝炎病毒(HBV)重新激活的风险以及核苷类似物(NUCs)预防的必要性仍不清楚。作为乙肝大国，我国肝癌患者中很大部分都合并肝炎，对于这类患者来说，能否使用免疫检查点抑制剂成了一大难题。

什么是HBV再激活？发生率几何？

HBV再激活是指慢性HBV感染消退或不活跃的患者血清中HBV DNA的突然重新出现或上升，可以由使用抗癌药物、免疫抑制剂或生物疗法引起。

HBsAg阳性患者，符合下列任一条件者可定义为HBV再激活：① 血清HBV DNA由不可测变为可测或超过基线水平 10 倍；② HBeAg阴性患者血清HBeAg转阳。

HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者，符合下列任一条件者可定义为HBV再激活：① 血清HBsAg转阳；② 血清HBV DNA由不可测变为可测。

慢性HBV感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗过程中，大约有20%-50%的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动，重者出现急性肝功能衰竭甚至死亡，其中以淋巴瘤、乳腺癌及肝癌患者的HBV再激活率最高。

HBV载量>100 IU/ml的患者，接受抗病毒治疗的同时也可安全接受免疫治疗

目前，大部分的临床试验包括CheckMate-040和Keynote-224，都要求HBV相关性肝癌患者在接受ICI治疗前应接受NUCs抗病毒治疗，且基线HBV病毒载量<100IU/mL。因此，研究人员开展了一项研究，旨在评估ICIs的使用对乙型肝炎病毒(HBV)重新激活的风险以及核苷类似物(NUCs)预防的必要性。

研究共入组60名乙肝相关性肝癌患者，根据基线HBV病毒载量及ICI治疗前的抗病毒治疗情况，将入组患者分为三类：(1) HBV DNA≤100 IU/mL并接受NUCs治疗患者；(2)HBV DNA>100 IU/mL接受NUCs治疗；(3)HBV患者，但没有接受NUCs治疗。所有患者都接受ICIs治疗(纳武利尤单抗每2周一次或帕博利珠单抗每3周一次)。

在NUCs治疗期间，每6个月进行一次乙肝病毒载量监测。对于未使用NUCs的ICI治疗患者，本研究每2-3个月监测一次HBV病毒载量。当血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平超过100U/L，怀疑HBV重新激活时，额外进行HBV DNA检测。

研究结果显示：

1、在HBV DNA≤100IU/mL并接受NUCs治疗的患者中，ICIs治疗期间无HBV再激活；

2、在19例HBV DNA>100IU/ mL并接受NUCs治疗的患者中，9例出现肿瘤早期进展，生存时间短(<3个月)，只有一位患者在HBV低病毒血症的情况下使用替诺福韦进行了次优抑制，但没有ALT升高或不良反应；其他患者在随访期间HBV病毒载量显著下降。

3、在未接受抗病毒治疗的6名患者中，有5名患者在基线时检测到HBV病毒载量。3名患者在ICI治疗期间HBV病毒载量显著下降；1例患者在ICI治疗期间血清HBV DNA维持在检测不到的水平；1例患者在接受ICI治疗9周后，HBV重新激活，HBV DNA水平增加10倍，ALT升高，接受替诺福韦治疗，没有导致HBV相关的肝功能衰竭。

4、免疫相关性肝炎发生率：三组间iRAE肝炎发生率无显著差异。2例接受NUCs治疗的患者(1例基线HBV DNA≤100IU/mL，另1例>100IU/mL)出现免疫相关性肝炎。

这是迄今为止通过ICIs治疗的最大的亚洲HBV相关HCC患者队列，接受抗病毒治疗的患者，不管基线HBV病毒载量如何均没有出现HBV重新激活，只有1例患者在ICI治疗期间未使用抗病毒药物，出现了HBV重新激活；并被替诺福韦治疗控制，不会导致HBV相关的肝功能衰竭。此外，接受NUCs持续治疗的患者在ICI治疗期间未出现明显的HBV再激活，即使他们的基线HBV DNA水平也高于100IU/mL。因此，对于HBV病毒载量大于100IU/mL的患者，在NUCs抗病毒治疗的保护下，也可以安全地接受ICI治疗。

除了这项前瞻性回顾性研究数据，一项真实世界研究同样证实基线HBV病毒载量≥100 IU/mL，接受抗病毒治疗的同时接受ICIs治疗是安全的。

在一项评估免疫治疗在肝癌真实世界中疗效的研究亚组数据显示，在62名血清学证据显示有HBV感染的患者中，有6名患者(9.7%)经历了HBV再激活，其中5例使用抗PD-1单药治疗，1例使用CTLA-4抑制剂。2例患者因HBV再激活发生肝炎。

在单变量分析中，基线HBV病毒载量≥100 IU/mL与HBV再激活风险增加无关(P至分别为1.0和0.1)。高HBV病毒载量≥100 IU/mL也未发现与任何级别肝AE的增加率相关(P = 0.1)，也未发现与3级或4级肝AE的增加率相关(P = 1.0)。同时，接受抗病毒治疗组的3级和4级肝脏治疗相关不良反应的发生率明显低于不服用抗病毒治疗组(P = 0.048)。

小 结

虽然上述研究数据支持在HBV相关性肝癌患者中使用抗PD-1治疗的可行性，但NUCs的最佳使用时间仍不确定。在这种情况下，是否监测HBV再激活风险较低的患者而不采取预防措施，以及在不使用NUCs的情况下安全使用ICIs的最佳HBV病毒载量阈值需要进一步研究来确定。

参考文献：

1、Risk of HBV reactivation in patients with immune checkpoint inhibitortreated unresectable hepatocellular carcinoma

2、Real-world efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in advanced hepatocellular carcinoma: Experience of a tertiary Asian Center