免疫耐药后也有效！FGFR开创尿路上皮肿瘤首个高效靶点治疗！1/3患者可获益！

随着靶向免疫的崛起，以局部治疗和化疗为主的泌尿肿瘤近两年进展迅速。PD1/PDL1免疫也正式开启了泌尿上皮肿瘤的全盘笼罩模式，在二线、一线维持、一线不耐受铂类患者治疗、化免一线联合、HER2靶免联合、PARP靶免联合、术前新辅助等各角度均获得阳性数据，为以膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌的移型细胞为主的泌尿肿瘤提供了新的治疗选择。而免疫之外，尿路上皮癌近几年也收获了FGFR、HER2、TROP2等可用靶点。并收获了FGFR首枚获批药物，开启了泌尿肿瘤靶向治疗之窗！今天系统为大家介绍一下FGFR的靶点药物发展现状。

泌尿上皮癌FGFR变异概率最高，奠基药物研发基础！

FGFR成纤维细胞生长因子受体（共包含FGFR1-4）属于跨膜受体酪氨酸激酶（RTK）家族，是成纤维细胞生长因子（FGF）的高亲和力受体。FGF家族有22个已知配体与FGFR家属相结合。FGF/FGFR途径与细胞增殖、分化、凋亡和迁移有关，通路异常信号传导与多种恶性肿瘤的发生、增殖、转移和分化相关。在一项4853例的各癌种NGS检测结果发现，FGFR通路异常的发生频率为7%，遍布各癌种，尤其在尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、原发灶不明等肿瘤多见。常见的FGFR通路异常包括扩增、突变和重排。在众癌种中，尿路上皮癌FGFR的变异检出率最高，高达30%以上，以FGFR2和FGFR3的异常为主！这也为泌尿上皮肿瘤的FGFR2靶点的研发打下了理论基础。

首个FGFR药物获批上市，破壳泌尿靶向盲区

在蛰伏多年后，美国时间2019年4月12日，FDA加速批准 Balversa (Erdafitinib，厄达替尼) 用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。成为了首款获批针对转移性膀胱癌的靶向药物。

厄达替尼的获批基于一项2期临床试验 BLC2001 的结果。研究纳入了携带有特定 FGFR突变（至少有一个FGFR3突变或FGFR2/3融合）的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者（本试验允许患者既往接受过免疫治疗）。采用了厄达替尼8mg/d-9mg/d的药物治疗。主要研究终点为ORR。

结果显示，在87名晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者接受厄达替尼靶向治疗后ORR为40%：CR 3% + PR 37%，DOR为5.6个月。该结果也正式发表于2019年7月25日《N Engl J Med》上。

一些亚组分析显示，厄达替尼在既往经历过不同线数治疗的尿路上皮癌上疗效稳定一致，在全身治疗前接受 0,1,2,3和≥4治疗的患者中，ORR分别为36％，38％，38％，60％ 和 50％。表现出了超脱患者治疗境况的靶点为导向的精准治疗绝对优势。在既往接受过免疫治疗的患者，依然能产生59%的高有效率！

从基因层面来说，FGFR3基因突变患者的有效率最高， ORR为49％；FGFR2/3基因融合患者的 ORR为16％。

中位无进展生存期PFS是5.5个月，中位OS为13.8个月。安全性上，厄达替尼最常见的不良事件包括高磷血症（77％）、口腔炎（58％）、腹泻（51％）、口干（46％）等，耐受性可。

结论：FGFR抑制剂厄达替尼对于FGFR2/3基因突变或融合的泌尿上皮癌患者安全有效，有效率高达40%。且对于不同治疗线数及免疫治疗失败的患者，有效性稳定一致。可以成为FGFR基因异常的尿路上皮癌患者的临床可用靶点。

FGFR靶点的成熟为泌尿上皮癌打开了靶向治疗大门，为近1/3的晚期泌尿肿瘤患者带来治疗希望。但是，目前该药还未在国内上市，很难用于国内患者的治疗。那对于国内的晚期尿路上皮癌患者特别是已经检测出FGFR2/3基因异常的患者来说，可以积极参加国内该靶点的临床试验。今天为大家带来目前国内正在开展的FGFR靶药的临床研究，目前正在招募中，感兴趣的患者朋友可以积极报名参加。

试验名称：评价ICP-192治疗特定FGFR基因异常的不可切除或转移性膀胱尿路上皮癌的多中心、单臂、开放性II期临床试验

招募患者类型：具有以下基因异常：FGFR3基因突变：R248C、S249C、G370C、Y373C，或；基因易位/融合：FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7、FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1。既往一线化疗失败的不可切除或转移性膀胱尿路上皮癌或化疗不耐受的受试者。

目前开放中心：北京、武汉、天津、太原、沈阳。中心持续开设中。

同时对于没有进行基因检测的尿路上皮癌患者，希望进行靶向治疗的，也可以进行参筛，进行免费基因检测。争取1/3的希望，让治疗走向生机。