肿瘤疫苗对于患者朋友一直充满神秘，但始终未正式踏入临床治疗的正式舞台。而今年4月1日，肿瘤疫苗Tedopi官网首曝，OSE-2101在PD1/L1治疗失败后NSCLC的III期临床试验中取得了阳性结果，后线治疗的1年生存率达到46%！让全球肿瘤界为之振奋。这个万众瞩目的研究，在最近召开的2020ESMO大会上，正式公布了其III期中位OS结果，让我们一起看一下！癌症疫苗是属于癌症免疫疗法中最新的一种治疗方式，与免疫检查点抑制剂和过继性细胞免疫疗法成为免疫治疗的三张王牌。肿瘤疫苗可以识别特定肿瘤细胞上存在的蛋白质，可以阻止肿瘤细胞生长，防止肿瘤复发，清除治疗后残留的肿瘤细胞。肿瘤疫苗通过表达特异性的、具有免疫原性的肿瘤抗原（如：多肽、DNA和RNA等），在细胞因子、趋化因子等佐剂的辅助下，激活或加强机体自身抗肿瘤免疫，进而杀伤和清除肿瘤细胞。与化疗和放疗相比，肿瘤疫苗通常不会产生严重的副作用，与直接杀死肿瘤细胞和体内正常快速分裂细胞的化疗和放疗不同，肿瘤疫苗可以在自身不具有免疫原性的“冷”肿瘤中诱导免疫反应，从而有可能将其转变为适合检查点封锁疗法的“热”肿瘤。这次获得阳性结果的研究药物——Tedopi（OSE-2101）便是一种癌症疫苗。它的设计非常有特点，创新突破，与以往的尝试都不同。Tedopi是一种新表位疫苗，通过选择在多种肿瘤类型中发现的表达良好的抗原决定簇，使用靶向方法来对抗肿瘤异质性。已知肺癌细胞中频繁表达的5种肿瘤相关抗原（TAA）为CEA、p53、HER-2、MAGE-A2和MAGE-A3，科学家从这5种TAA中选择和优化出9个新表位（CTL表位）加1个Pan-DR表位，组成专有组合即Tedopi疫苗，诱导和刺激细胞毒性T细胞识别和攻击癌细胞，增强其反应的强度和持续时间。
在2期临床研究，采用Tedopi治疗既往化疗及TKI靶向治疗失败的晚期（IIIB期和IV期）NSCLC患者，获得了17.3个月的中位OS，4年OS率为25%。非常可观！2020年4月1日，肿瘤疫苗Tedopi在NSCLC（非小细胞肺癌）的III期临床试验中取得了阳性结果，后线治疗的1年生存率达到46%！超过了预设的25%。成为了全球首个在肺癌III期获得阳性结果的疫苗产品。而暌违4月之后，Tedopi的III期临床研究Atlante-1正式在ESMO公布最终的OS结果，神秘面纱终于揭开。
III期临床研究Atlante-1研究解读！
研究纳入了驱动基因阴性的，既往含铂化疗和/或免疫治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，这些患者的血液 HLA-A2阳性，以2:1随机分组至OSE2101（Tedopi）或标准治疗组（多西他赛或培美曲赛）作为2线或3线治疗，主要研究终点为OS。第一个主要研究终点设置为试验组1年的OS率。
入组患者特征：
所有患者均为PD1/PDL1免疫治疗进展的人群，其中一项使用免疫的患者占11%，2线使用免疫的患者占87%，3线使用免疫的患者为2%。
在Tedopi组的63例患者中，29例患者至少存活12个月，1年的生存率为46%，高于预先规定的25%。观察到的46%的存活率也高于方案中的替代效果假说假设的40%的存活率。在化疗控制组中，36例患者中有13例患者至少存活12个月，1年生存率为36%。提高了10%！此次ESMO公布了中位总生存时间，mOS为9.8月：8.7月，HR=0.71，P=0.17，下降了29%的死亡风险。虽然两条生存曲线分开，但是这样的生存结果还是蛮让人失望的。不过对于该结果的汇报，很多研究学者认为还是非常有希望的。因为该研究是单药治疗，并未是联合方案；同时也是免疫治疗进展甚至化疗进展后的二线三线用药，仍然具有的获益趋势支持该疫苗的进一步研究。后续的研究方向转向于疫苗联合其他治疗。
在已发表的案例中，一位晚期肺癌患者在经过5次的疫苗注射后，肿瘤迅速缩小（从39毫米降至23毫米），无进展生存期为4.2个月，截止文献发表时，生存期已经超过20.6个月，仍在随访中。而在疫苗联合治疗上，目前公布了大量疫苗联合PD1的不同免疫机制联合的治疗方式，获得了不错的临床效果。是患者治疗后期充分考虑的！1. NEO-PV-01疫苗+PD1，多癌种有效率可观！NEO-PV-01是一种“量身定制”的个体化新抗原疫苗。在一项名为NT001的多中心1b期临床研究中，纳入了多线治疗失败的晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌及膀胱癌患者，接受NEO-PV-01联合PD1单抗O药（nivolumab，Opdivo）治疗。
①截至2019年4月共纳入34例黑色素瘤患者，结果显示NEO-PV-01联合O药的ORR（客观有效率）为47%，中位PFS未达到，12个月的PFS率为56%，意味着PFS已经超过了1年。与O药、K药单药的试验进行间接对比，O/K后线的PFS为3.1-6.9个月，相比之下联合方案成功延长了一倍。
②在吸烟相关的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，27例患者使用联合治疗的ORR为22%，中位PFS为5.6个月。与K/O药单药的试验间接对比，PFS也有所提高（PD1单药的PFS为2.3-4.2个月）。
③在21例膀胱癌的患者中，疫苗+O药的ORR为24%，中位PFS为5.6个月。与O药、K药、T药（PDL1单抗）间接比较，联合组的PFS延长了一倍及以上（T/K/O的PFS为2.7、2.8、2.1个月）。
古巴EGF疫苗（CIMAvax-EGF）是一种比较古老的肺癌治疗性疫苗，先前的III期临床研究结果显示晚期NSCLC一线化疗结束后以古巴疫苗维持治疗，中位OS为12.43个月，优于化疗的9.43个月，不过古巴EGF疫苗治疗亚洲人似乎疗效不明显。
这次会议报道了古巴EGF疫苗联合O药二线治疗NSCLC的I期研究结果。共纳入13例患者，大部分患者PD-L1表达为0。结果显示，古巴EGF疫苗联合O药之后患者可以更快达到足够的抗EGF效果，4剂古巴EGF疫苗联合O药后100％的患者抗EGF抗体滴度> 1：4000，而单独使用古巴EGF疫苗时的历史数据为56％。
古巴EGF疫苗联合O药二线治疗的中位OS优于O药单药治疗的历史数据。13例患者的中位OS为13.7个月，优于Checkmate 057研究中O药单药治疗PD-L1<10%患者的9.9个月。而完成4剂古巴EGF疫苗注射的10例患者中，中位OS达到18.5个月。此外，EGFR/ALK/KRAS阴性的9例患者中位OS达22.4个月，而EGFR/ALK/STK11阴性KRAS阳性的3例患者中位OS为12.3个月。这似乎与Checkmate 057研究相反，联合治疗时KRAS阴性患者总生存期获益更大。
期待肿瘤疫苗更多的实质突破，为千万肿瘤患者提供别样的治疗方式！
参考文献：
1.https://www.globenewswire.com/news-release/2019/07/15/1882432/0/en/Neon-Therapeutics-Personal-Neoantigen-Vaccine-Study-Demonstrates-Prolonged-Progression-Free-Survival-in-Advanced-or-Metastatic-Melanoma-Non-Small-Cell-Lung-and-Bladder-Cancers.html
2.https://ir.neontherapeutics.com/static-files/00252361-f980-41ff-a3f0-a16888063d14
3.https://www.targetedonc.com/news/tedopi-vaccine-shows-positive-survival-in-hlaa2positive-advanced-nsclc
4.OSE Immunotherapeutics Developing Tedopi to Jump-Start Cytotoxic T-cell Response in Lung Cancer Fight. Retrieved August 26, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/ose-immunotherapeutics-developing-tedopi-to-jump-start-cytotoxic-t-cell-response-in-lung-cancer-fight/
5.Final analysis of Nelipepimut-S plus GM-CSF with trastuzumab versus trastuzumab alone to prevent recurrences in high-risk, HER2 low-expressing breast cancer: A prospective, randomized, blinded, multicenter phase IIb trial..J Clin Oncol 37, 2019 (suppl 8; abstr 1).
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