肺癌一线无化疗再添力证！K药+雷莫卢单抗各疗效数据优异！肺癌去化疗在逼近！
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靶免突飞猛进的时代，很多肿瘤实现了靶免为基石下的新治疗框架。去毒性化疗默默中成为了一种可以宣之于口的目标。而作为肿瘤中最高发的癌种，肺癌，去化疗之路走的异常艰辛。双免的成功打开了一扇窗，静待药物上市，春暖花开。但同时免疫+抗血管也如出笋般坚强崛起，在默默无闻中开创了希望之花！近日，国外Journal of Thoracic Oncology杂志上再次公布了一种免疫+抗血管药物的联合研究方案，创下了不错的临床疗效，与既往该模式获得的其他方案呼应，增加了肺癌去化疗的希望！一起解读一下。
靶向PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）上显示出很好的疗效，影响NSCLC患者免疫治疗疗效的因素包括PD-L1的表达和其他一些复杂的因素，某些肿瘤可能对免疫治疗具有抵抗力。与具有不同作用机理的药物联合治疗可能会改善预后。基础研究表明，血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂或VEGF受体2（VEGFR2）抑制剂可以直接作用于一些免疫抑制细胞，如调节性T细胞和骨髓来源的抑制细胞，使后者从骨髓迁移至肿瘤当中，增加了肿瘤的免疫抑制环境；使肿瘤当中异常的血管新生，这种异常的血管也导致了肿瘤的免疫抑制。免疫与抗血管药物联合改变了VEGF通路对免疫微环境的负向调节的过程，能充分发挥免疫药物的效能，起到1＋1＞2的作用。雷莫芦单抗是一种VEGFR2抑制剂，已在多种实体瘤（包括胃癌、尿路上皮癌、NSCLC、结直肠癌等）中显示出很好的临床疗效。JVDF研究评估了雷莫昔单抗联合PD-1单抗帕博利珠单抗的抗肿瘤活性，结果显示，在局部晚期和不可切除或转移性肿瘤治疗上具有很好的疗效和安全性。
雷莫芦+K药实体瘤有效
NSCLC一线数据闪亮登场
队列E纳入了26例18岁及以上、未接受过治疗的局部晚期不可切除或转移性NSCLC患者。96.2%的患者TPS≥1%,65.4%患者为肺腺癌。患者每3周在第1天静脉滴注雷莫芦单抗10 mg / kg+K药200 mg。持续治疗35个周期或直至疾病进展、不可接受的毒性或其他原因终止治疗。
主要研究终点为雷莫芦单抗和K药联合使用的安全性和耐受性。次要终点是疗效，包括最佳客观反应（BOR），ORR，DCR，PFS和OS。PD-L1表达水平与临床结果（ORR，PFS和OS）之间的关系作为探索性终点。
OS超两年 mPFS 9.6个月
R+K疗效确定！
截至2019年4月21日数据截止时，26例患者仍有3例患者接受治疗。终止治疗的主要原因是进行性疾病（n = 10），不良事件（n = 4）和完成最多35个治疗周期（n = 4）。雷莫芦单抗中位治疗时间为4.5个月（2.1-11.8个月），而K药中位治疗时间为8.4个月（3.1-21.1）。随访的中位时间为23.5个月（3.2-28.1）。
1.ORR42.3％ R+K联合NSCLC疗效确定
截止数据时，1例患者（3.8%）疗效评价为CR，10例（38.46%）为PR，11例为SD（42.3％），3例（11.5％）为PD，1例患者（3.8％）疗效状态无法评估。ORR42.3％,DCR84.6％。分层分析显示，PD-L1高表达（TPS≥50％）的患者ORR为56.3％（9/16），PD-L1低表达（TPS 1％–49％）患者ORR为22.2%（2/9） 。
2、mPFS 9.3个月 PD-L1高表达PFS 更长
ITT人群中，mPFS为9.3个月，12个月和18个月PFS率为均45％。肿瘤PD-L1高表达（TPS≥50％）患者的mPFS未达到，12个月和18个月PFS率均为56%；较而PD-L1低表达（TPS 1％–49％）的患者mPFS为4.2个月。该曲线中可见，12个月以后，患者PFS率基本保持不变。
3. 18个月OS率64％ R+K为NSCLC患者带来长期生存获益
中位随访时间为23.5个月（95％CI，19.6-24.9），PD-L1高表达和低表达亚组患者的中位随访时间分别为21.2和24.8个月。在总体治疗人群中，数据截止时未达到中位OS，而12个月和18个月OS率分别为73％和64％。无论PD-L1表达如何，均未达到OS中值。PD-L1高表达患者在12个月和18个月OS率分别为75％和68％，而PD-L1低表达患者12个月和18个月OS率为67％和53％。
4.安全性
所有患者中，18名患者（69.2％）发生了3级以上紧急不良事件（TEAE）。有14例患者（53.8％）出现了严重的TEAE，有3例患者（11.5％）因TEAE中断了研究治疗。1例与TEAE相关的死亡（5级）。
22例患者（84.6％）发生了与治疗相关的不良事件（TRAE）。11例（42.3％）患者报告了≥3级的TRAE；最常见的≥3级TRAE是高血压（n = 4，15.4％）。两名患者（7.7％）发生了急性心肌梗塞（3-4级）。一名患者死于充血性心力衰竭，据判断可能与治疗有关。6例患者（23.1％）发生严重的TRAEs：急性心肌梗塞（n = 2），充血性心力衰竭（n = 1），边缘性脑炎（n = 1），短暂性缺血发作和心包积液（n = 1），慢性阻塞性肺疾病，腹痛和肝酶升高（n = 1）。
总之，JVDF试验（包括队列E）的主要终点是评估雷莫芦单抗和K药联合使用的安全性和耐受性。队列E共纳入了26例NSCLC患者。不良事件发生率与先前报道的该组合的数据基本一致。PD-L1高表达组比低表达组具有较高的ORR（56.3％ vs 22.2％）和mPFS较长（未达到 vs 4.2个月）。截止数据时，两个亚组均未达到中位OS（中位随访时间分别为21.2和24.8个月）。对于NSCLC或其他肿瘤类型的患者，尚无单用K药与K药+雷莫芦单抗头对头试验。但在KEYNOTE-042中，帕姆单抗单药治疗PD-L1 TPS≥50％的患者的中位OS为20.0个月，PD-L1 TPS≥50％的患者在24个月存活的患者的估计百分比为45％，而PD-L1 TPS 1％–49％的患者约占35％。JVDF队列E中的PD-L1高表达的患者（TPS≥50％）和PD-L1低表达（TPS 1％–49％）中位OS在随访21.2和24.8个月后均未达到。PD-L1 高表达患者估计存活的患者百分比为68％，PD-L1 低表达为53％。尽管是间接比较，也能里看出与单独使用K药相比，联合雷莫芦单抗可使患者获得更好的生存获益。
近年来，各种免疫联合用药方案不断推陈出新，正式开启去化疗时代，这其中雷莫芦单抗联合K药得到R+K组合中位PFS为9.3个月是令人鼓舞。在其他的一些无化疗组合中，而伊匹木单抗+纳武利尤单抗中位PFS为5.1个月，tiragolumab+阿替丽珠单抗中位PFS为5.6个月。再次显示抗血管联合免疫治疗的临床优势。除了雷莫芦单抗联合K药，还有其他抗血管联合免疫方案也展现出很好的临床应用前景。
抗血管+免疫
靶免无化疗模式在肺癌已创下多项战绩！
1. 卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗晚期肺鳞癌，有效率76.5%！
去年ASCO会议上，公布了一项研究结果，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗晚期肺鳞癌，ORR和DCR分别达到76.5%和100%。该研究是是一项前瞻性、开放性、单臂II期临床研究。主要纳入未经系统治疗的经组织学或细胞学确诊的IIIB-IV期鳞状非小细胞肺癌。接受卡瑞利珠单抗200mg IV Q2W+阿帕替尼250mg po qd的联合治疗，主要研究终点为PFS。截止至2020年2月10日，入组26例晚期肺鳞癌患者，中位年龄为67岁，IV期占比57.5%，PDL1阴性占比23%。
结果显示，17例可评价患者的ORR和DCR分别为76.5%和100%。13例患者达到PR，4例患者达到SD。
2、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼二线治疗晚期肺鳞癌，有效率36%！
该组合二线治疗晚期非鳞NSCLC在今年ESMO大会上公布：该研究最终达到了36%的客观缓解率，中位PFS达到6.2个月，中位OS达到了13.3个月。无论患者PD-L1表达阳性（≥1%）还是阴性（＜1%），均能从卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗中获益，其中PD-L1阳性患者和PD-L1阴性患者ORR分别为46.2%和18.2%。既往二线免疫单药治疗，ORR仅20%左右，PFS约3~4个月。采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，明显的提高了二线治疗的有效率和疗效，该研究超越了免疫单药及多靶点抗血管生成药物单药的疗效。
3、信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌，有效率72.7%！
今年的WCLC会议上，报告了一项关于信迪利单抗联合安罗替尼作为晚期NSCLC一线治疗疗效和安全性的Ib期研究数据。本次ⅠB期临床试验入组患者为驱动基因(EGFR/ALK/ROS1)阴性、未经治疗的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者，共纳入22例患者，用药方案：信迪利单抗（200mg，q3w）和安罗替尼（12mg/d，连续2周，休息1周），直至疾病进展（PD）或不可耐受的毒性。
研究结果表明：晚期NSCLC患者的客观缓解率到达72.7%, 信迪利单抗联合安罗替尼治疗协同效应强烈！
共计16例患者实现部分缓解（PR），6例患者实现疾病稳定（SD），ORR为72.7%（49.8%，89.3%），DCR高达100%（84.6%，100%）。
临床实践中，化疗不良反应较严重，免疫单药疗效的有限，抗血管联合免疫在临床上展现了很好的应用前景，治疗可为更多的NSCLC患者带来获益，使晚期NSCLC的一线治疗步入无化疗时代，抗血管联合免疫，未来可期！
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