可治性罕见病—原发性肉碱缺乏症
一、疾病慨述
原发性肉碱缺乏症(primary carnitine deficiency, PCD)，又称肉碱转运障碍或肉碱摄取障碍，是由于编码细胞膜的肉碱转运体基因SLC22A5突变所致的一种脂肪酸氧化障碍疾病[1]，常染色体隐性遗传'国外报道患病率为0.8～2. 5/100 000，我国约为1/40 000[2-5]。肉碱转运体蛋白可识别肉碱并将其从细胞外转运至胞内，缺陷将导致肾脏回吸收、肠道内转入到血液及由血液内转入到细胞的肉碱量减少[6-7]血浆及组织细胞内肉碱缺乏，脂肪酸p氧化代谢受阻，引起心脏、骨骼肌、肝脏等多系统损害[6~7]。
二、临床特征
多数患儿于1个月至7岁发病。临床表现主要有：①急性能量代谢障碍危象，表现为低酮性低血糖、高血氨及代谢性酸中毒等；②心肌病，表现为扩张性心肌病、心室肥厚、心功能不全、心律失常等； ③肌病’表现为肌无力、肌张力减退、肌痛、运动耐力差、肌酸激酶升高、肌纤维内脂质沉积等；④肝脏损害，表现R大、脂肪肝、肝功能异常等，一些肝损患儿急性起病，表现为低血糖性抽搐及意识障碍等，常被误诊为Reye综合征发作。PCD被认力是一种潜在的致死性疾病，患儿可因急性能量代谢障碍危象或急性心力衰竭而猝死。临床表现多样，与发病年龄、器官受损和病情轻重有关。最常见的症状是婴 幼儿期和儿童期的代谢失偿或心肌和骨骼肌受损。成年期症状较轻或无症状，多为耐力降低或易疲劳。
妊娠期，由于能量消耗和血浆生理性的肉碱水平降低，孕妇可有疲劳和心律失常等不典型表现[4]。
三、诊断
患者表现出肌无力、肝大、抽搐、嗜睡、运动发育落后等提示脂肪酸氧化代谢病的临床症状，实验室检查有低酮性低血糖、高血氨、代谢性酸中毒、脂质沉积性肌病、脂肪肝等，串联质谱检测血浆游离肉碱及多种酰基肉碱降低，可诊断。由于继发性肉碱缺乏症常见，故需要基因检测确诊。SLC22A5基因目前已检测出110余种突变类型，东亚人群常见W132X和W283C突变最常见[8-10]。
四、鉴别诊断
1．继发性肉碱缺乏症
需要与其他因素引起的继发性肉碱缺乏症相鉴别，常见原因包括其他脂肪酸氧化障碍疾病、有机酸 血症、线粒体病、摄入不足（如喂养困难、素食者）、合成低下（如肝硬化）、丢失过多（如Fanconi综合征、血透）、吸收异常（如短肠综合征）、母源性、应用某些药物（如丙戊酸）、发育尚未成熟（如早产）等[11,12]。
临床上，继发性肉碱缺乏症多见，但继发性肉碱缺乏常有原发病病史、临床表现，血游离肉碱水平降低程度常较轻，部分摄入不足或丢失过多或使用药物的患者在纠正原发病或者停用药物后游离肉碱水平会 迅速恢复正常，SLC22A5基因检测呈阴性结果等不难鉴别。
2．极长链脂肪酸脱氢酶缺乏症
极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症是一种常染色体隐性遗传脂肪酸代谢障碍疾病。VLCADD根据 发病年龄及临床表现分为：新生儿早发型、婴儿型和迟发型。新生儿早发型表现为心肌病、脑病、Reye综合征。婴儿型表现为低酮性低糖血、肝大和肌无力。迟发型主要表现为肌无力、运动不耐受以及运动或感染后的引发的横纹肌溶解。检测患儿的血C14：1肉碱水平升高作为VLCADD的诊断指标，部分患者在发病初期由于线粒体内蓄积的C14~C18酰基辅酶A需与游离肉碱结合形成酰基肉碱而离开线粒体，同时存在组织中游离肉碱水平降低故可伴有游离肉碱水平的降低。故在疾病诊断初期，当患儿伴有继发性肉碱缺乏时，不能仅根据C14：1升高的程度来判断疾病的严重程度，在补充肉碱后，反而会引起C14：1的升高。
五、治疗
(1)治疗原则：避免饥饿及长时间高强度运动。需终身应用肉碱替代治疗，维持血浆游离肉碱水平正常或接近正常[13]。
(2)急症处理：当出现急性能量代谢障碍危象时，立即静脉输注足量葡萄糖以维持血糖水平>5 mmol/L，并调整左旋肉碱剂量为100～400 mg/( kg．d)，静脉或口服给药。当出现急性心力衰竭时，静脉输注左旋肉碱的同时，联合洋地黄、利尿剂等药物对症治疗，并限制钠盐摄人，对有心律失常者，同时给予抗心律失常药物治疗。
(3)长期治疗临床上根据随访患者血浆游离肉碱和酰基肉碱水平、结合具体病情变化，进行个体化给予左旋肉碱治疗，推荐维持剂量为天100～300 mg/(kg．d)，分3～4次服用。需终身补充，有自行停药患者反复低血糖甚至猝死的报道。左旋肉碱不良反应较少，大剂量可能引起腹泻、恶心等胃肠道不适，通常减少剂量待症状改善后再逐少增至治疗剂量；有时因肠道细菌降解肉碱生成三甲胺而造成口臭，可口服甲硝唑以避免[13]。
六、典型病例
患儿，男，9月，患者来自安徽阜阳。因“反复呕吐抽搐、发现肌无力3个月”就诊。生后6月时出现呕吐、抽搐、昏迷，当时发现低血糖(0.3 mmol/L)和肝大(肋下4～5 cm)，力气尚可。生后7月又出现一次呕吐、抽搐，当时查血糖4．O mmol/L，血气pH 7.3。生后8月进食2个鸡蛋后出现发热、烦躁、腹胀。 3月会翻身，6月后渐出现肌无力，目前竖头不稳，不能独坐，会无意识叫“爸爸”“妈妈”，二便正常。父母系近亲婚配（3代），患儿胞姐于生后6月开始出现反复呕吐，1岁时发现“心脏大”，1.5岁心力衰竭死亡。体检：身高75 cm，体重8.6 kg, BP 80/55 mmHg，头围45.8 cm。神清，消瘦，松软，心律齐，HR 103次／分。肝大肋下7 cm，剑下4 cm，质地中软，脾脏未及。颈肌和四肢肌力降低，四肢肌张力明显降低，双膝反射减弱，巴氏征（一）。
实验室检查：CK: 292(22～269) U/L, CK - MB 37(0～25) U/L, AST: 700 (0～75) U/L,ALT：443(10～42)u/L, GGT: 65(16～73) U/L血糖2.14(3. 9～6. l)mmol/L，乳酸5.8(0. 1～2. 7)Vmol/L，尿酮体（一）。血串联质谱：co：1.03 (10 ~50) ptmol/L, C2：2.21(6～30) pmol/L; C3:0.04(0.5～4)timol/L;C4: 0.01(0. 07~0.5)limol/L; C5:0.02 (0. 04 ~0. 2)pLmol/L; C5 - OH:0.02 (0. 06～0.6)Ptmol/L;C6:0.005 (0. 02~0. 15) Vmol/L; C8:0.01(0. 02~0. 25) pmol/L; C8;1:0.01 (0. 03～0. 5)/imol/L; cio:0.02 (0. 02~0. 4)ptmol/L;C10:1:0.01 (0. 03一0.35) ptmol/L; C12:0.01 (0. 02～0. 2)timol/L; C14:0.02 (0. 02～0.2)vmoUL; C14:1:0.005 (0. 01 ~0. 25) pmol/L; C16:0.13 (0.4～2)ru-mol/L;C16:1:0.005 (0. 02～0.15) P-moUL; C18:0.04 (0. 2~1) Vmol/L; C18:1:0.04 (0.3～2) timol/L; C4DC:o．02(0. 15～I)Vmol/L，提示游离肉碱及多种酰基肉碱明显降低。心脏彩超检查：扩张性心肌病。拟诊为原发性肉碱缺乏症，并对患儿及其父母进行SLC22A5基因检测。
SLC22A5基因分析结果：应用PCR直接测序法检测患儿的SLC22A5基因，显示患儿在该基因的第4及第5外显子上分别携带c．760C>T(p. Arg254X)无义突变和c．839C>T(p. Ser280Phe)复合杂合突变，并已报道，2个突变分别来自母亲和父亲（见下图）。
治疗及其转归：患儿初始给左旋肉碱170 mg／( kg．d)，分3次口服。治疗半年后，肌力、肌张力明显好转'扩张型心肌病明显好转，肝脏大小恢复正常，各项生化指标基本正常化，仍有部分长链酰基肉碱偏低'将左旋肉碱加量至每日250 mg/(kg．d)，分3次口服。目前患儿8岁，生长发育及肌力与同龄儿无异一心脏大小恢复正常，各项生化指标正常。