索拉非尼和免疫双双耐药！瑞戈非尼三线减量，疗效惊人！

前 言

70%-80%的肝癌患者确诊时已是中晚期，失去手术根治性手术的机会，5年生存率只有12%左右，所以对于无法手术切除的肝癌患者，目前多为系统性治疗方案。一线常推荐使用索拉非尼和仑伐替尼，二线为瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫卢单抗。但是肝癌的三线治疗并没有明确的治疗方案，还处在一个摸索阶段，一般对其只抱有维持疾病稳定使其不再进展的希望。

其实不然，今天小编就给大家分享一例晚期肝癌患者一、二线治疗失败后，ECOG评分为3的情况下（全身情况不佳），三线减量使用瑞戈非尼，达到PR（疾病部分缓解）状态，并且体能大幅改善，希望给更多患者和临床医生带来思考。

一、案例分享

患者基本情况：男，68岁，2016年11月因腹部不适来我院就诊。

影像学检查：肿瘤位于右肝叶，大小为11×9.7 cm2，在肝IVa，V和VII段有有多个子病灶。

病理学检查：显示中等分化、小梁排列紊乱的肝细胞癌，周围肝组织正常提示非肝硬化而导致肝癌。

乙肝相关检查：乙型和丙型肝炎病毒筛查呈阴性；

肿瘤标记物检查：AFP（甲胎蛋白）为2960g/mL

确诊： 晚期肝细胞癌（HCC）伴多发子灶，伴双侧肺转移，IIIB期。

二、治疗经过

1、动脉栓塞：

患者于2016年12月1日接受了右肝叶原发性肝肿瘤主要部分的动脉栓塞治疗，恢复顺利。

2、一线索拉非尼：

患者于12月16日开始接受索拉非尼（400 mg bid）全身治疗。这时，由于肿瘤栓塞，患者的AFP降至382g/mL。

3、肿瘤进展：

尽管索拉非尼耐受性良好，但2017年2月22日的重复CT扫描显示肝脏肿瘤明显进展(右肝叶肿瘤：13×10cm2)。此时，甲胎蛋白已升至6510g/mL。

4、二线BMS-986156联合纳武利尤单抗：

该患者加入了一项一期临床试验，使用单克隆抗体BMS-986156和免疫药物纳武利尤单抗(EUDRACT 2015-002505-11)。患者于3月14日开始接受静脉注射BMS-986156 240毫克和静脉注射纳武利尤单抗240mg的治疗，两者均每两周一次。患者对治疗耐受性良好，只出现了2级不良反应瘙痒，但无皮疹。

5、肿瘤再次进展：

在4次使用用BMS-986156和纳武利尤单抗后，5月8日的再次扫描显示肿瘤进一步发展至12.7×17.4 cm2。放射学评估显示肝和肺的进展，出现肿瘤转移至腹膜以及侵犯下腔静脉，并导致右肺动脉栓塞。此时，患者的AFP已升至8320g/mL。患者开始使用初始依诺肝素进行抗凝治疗，随后改用新的口服抗凝剂(NOAC)阿哌沙班。

6、三线瑞戈非尼

6月1日，患者的ECOG评分为3，患者开始口服80mg瑞戈非尼。6月8日，该患者因肿瘤相关腹痛和总体健康状况恶化而住院，CT显示肿瘤的进展，此时6月1日的甲胎蛋白为9230g/mL

由于患者潜在的耐受性问题，Regorafenib的口服剂量减少到40mg。在接下来的一个月内，病人逐渐康复。

8月15日再次扫描显示明显的肝脏(12×12.8 cm2)， 肺和腹膜肿瘤消退，既往肺栓塞未完全消失。此时，8月15日的AFP降至267g/mL。并于9月14日进一步降至18g/mL。

9月，该患者临床上无症状。瑞戈非尼继续以40mg的剂量给药，最终达到肿瘤持续部分反应（PR），并且体能良好。

三、案例讨论

肝细胞癌(HCC)是世界范围内最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，也是癌症死亡的第二大常见原因。目前手术切除仍是最为主要的根治性治疗手段，且能延长HCC 患者生存时间。所以一般只要符合手术适应证，就会把手术作为首选。但该患者已经属于肝癌晚期伴多发子灶，丧失了手术机会，使用动脉栓塞治疗后，AFP明显下降。但该患者之后使用索拉非尼治疗并没能使疾病得到控制。

之后患者参与了一项使用BMS-986156和纳武利尤单抗临床试验，也未能从中获益，但该试验在2019年的JAMA杂志中被发表。该研究是一项全球性、非盲的、1/2a期研究，旨在评估全人糖皮质激素诱导的TNF受体相关蛋白激动剂IgG1单克隆抗体BMS-986156联合或不联合纳武单抗用于晚期实体肿瘤患者的活性和安全性。招募了292位晚期实体瘤患者，ECOG表现状态评分0或1分。结果显示：BMS-986156的安全性可控，BMS-986156联合纳武单抗的安全性和疗效可媲美既往纳武单抗单药治疗的相关数据。

但幸运的是该患者在三线使用瑞戈非尼减量后，病情得到了大幅度的控制，AFP值降低，并且3个月后达到SD状态，持续使用后达到PR状态，并且体能恢复。其实既往研究显示瑞戈非尼作为后线用药的试验结果[客观反应率为7.7%，中位无进展生存期和总生存期分别为3.2 (95%CI，2.8-3.5)和12.1 (95%CI，9.7-14.5)个月]基本与III RESORCE试验一致。所以瑞戈非尼作为三线之后用药的临床疗效值研究得期待，希望今天的分享对您有所帮助。

参考文献：

1、 Prolonged tumor response associated with sequential immune checkpoint inhibitor combination treatment and regorafenib in a patient with advanced pretreated hepatocellular carcinoma

2、 Kimberley M. Heinhuis，et al.Safety， Tolerability， and Potential Clinical Activity of a Glucocorticoid-Induced TNF Receptor–Related Protein Agonist Alone or in Combination With Nivolumab for Patients With Advanced Solid Tumors. JAMA Oncol. Published online November 7，2019.

3、 Regorafenib in previously treated advanced hepatocellular carcinoma: Impact of prior immunotherapy and adverse events

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