乐伐替尼最全临床应用信息汇总
药品简介
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药物名称：
乐伐替尼
厂商：
卫材
药品机理：
乐伐替尼是酪氨酸激酶RTK抑制剂，可以抑制血管内皮生长因子受体VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）、VEGFR3（FLT4）。乐伐替尼还可以抑制其他的RTKs，包括纤维生长因子受体FGR1-4、血小板源性的生长因子受体α（PDGFRα）、KIT、及RET，这些激酶除了发挥正常的细胞功能外，还参与到病理血管的生成、肿瘤的生长及肿瘤的进展。在肾癌细胞中，乐伐替尼与依维莫司联合比单药表现出更强的血管生成抑制活性及抗肿瘤活性。
规格：
一盒30粒，4mg/粒
价格
16800元/盒，一盒30粒，4mg/粒
乐伐替尼一线治疗肝癌
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试验设计
在2017年CSCO会上报道的REFLECT研究，乐伐替尼以亮眼的结果击败多年来的唯一靶药索拉菲尼。REFLECT研究是一项乐伐替尼头对头比较索拉非尼一线治疗晚期肝癌的国际III期临床研究。一共入组了954名未经治疗的晚期肝癌患者，478名患者接受乐伐替尼治疗，476名患者接受多吉美（索拉菲尼）治疗。
纳入患者人群中，亚洲人群居多，占了67%。而且乐伐组的乙肝患者占了53%，非常符合中国的发病特征。
试验结果
最终临床数据显示，中位OS（总生存期）乐伐替尼组有延长趋势（13.6m vs 12.3m）。
乐伐替尼组的中位PFS（无进展生存期）比索拉菲尼组延长了3.7m（7.4m vs 3.7m）。
ORR为24.1% vs 9.2%，乐伐替尼的疗效为索拉的近三倍！
乐伐替尼组的中位TTP（疾病进展时间）比索拉菲尼组延长了5.2m（8.9m vs 3.7m）。
不良反应方面，乐伐替尼 vs 索拉菲尼：42% vs 30%。乐伐替尼组高发高血压；索拉非尼组高发手足皮肤反应。
亚组分析
REFLECT研究两组OS没有统计学差异，但是REFLECT的亚组分析发现，乐伐替尼组的中国+台湾+香港的中位OS比索拉组延长了整整4.8个月，差异显著！此外，乐伐替尼对于亚洲及中国常见的肝癌（乙型肝炎病毒感染相关的肝癌）疗效更佳，这一点，是索拉非尼所不具备的。这是乐伐替尼较索拉非尼的一大进步。
乐伐替尼二线治疗肝癌
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试验设计
2019 ASCO上，我国台湾学者报告了一项单中心研究，这项研究纳入70例HCC患者。这些患者病情都较为复杂，其中肿瘤占位＞50%的患者为40%，Child-Pugh-B/C分别占30.0%、21.4%，门静脉大血管浸润者占34.3%。58.6%为HBV阳性，18.6%为HCV阳性，65.7%的患者接受过索拉非尼治疗，57.1%的患者接受过PD-1治疗。入组所有的患者均口服仑伐替尼（10 mg/d）。
试验结果
结果显示，在51例可评估疗效的患者中，1例（2%）患者CR，21例（41%）患者PR，23例（45%）患者SD，6例（12%）患者PD，ORR为43%，DCR为88%。所有患者的中位PFS为5.3个月，OS为8.5个月。
分析表明，肿瘤占位＞50%的患者ORR较高，而AFP水平、Child-Pugh评分、肿瘤类型、门静脉大血管癌栓形成、既往索拉非尼治疗、既往抗PD-1治疗的患者之间的治疗应答差异并无统计学意义。回归分析显示AFP > 20 μg/L、Child-Pugh-B/C为导致不良预后的危险因素。
基于上述结果，研究者认为对于未能纳入REFLECT研究的Child-Pugh- B/C或肿瘤占位＞50%的患者，仑伐替尼二线治疗患者仍可获益。
乐伐替尼联合K药
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试验设计
这是一项开放的Ⅰb期研究，入组不可切除的HCC患者，要求患者的BCLC分级为B或C级，Child-Pugh分类为A类，ECOG PS 0~1分。入组的患者接受乐伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合帕博利珠单抗200mg，静脉用药，每3周1次。
研究分为2个部分，第1个部分采用3+3设计，入组了6例无其他合适治疗方案的患者，并在治疗第1周期时评估联合用药的耐受性。耐受性采用剂量限制性毒性（DLT）评估，结果显示6例患者均未观察到剂量限制性毒性。在确立了仑伐替尼联合帕博利珠单抗的耐受性后，开始第2部分研究（扩展期），入组了24例初治的不可切除HCC患者。
基线特征
入组的30例患者中，大部分为男性患者（n=25），大部分为亚洲患者（n=23）。BCLC分期B期或C期的患者分别为9例和21例。Child-Pugh评分5分或6分的患者分别为26例和4例。大部分的患者没有大血管侵犯（n=28），4例患者既往接受过索拉非尼治疗。
试验结果
至2018年8月23日数据截止时，18例（60%）患者仍在接受研究药物治疗，中位随访时间为9.7个月。
研究者和独立评估委员会评估的有效率和疾病控制率分别为：ORR分别为36.7%和50%，DCR分别为96.7%和93.3%。中位PFS（无进展生存期）为9.7个月，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。
案例分享
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初诊
一名68岁女性患者在5年前经腹部超声和CT确诊为肝S8段的孤立性肝癌，在既往病史中，患者患有丙肝、高血压和椎管狭窄症，无吸烟史，无饮酒史。通过射频消融术（RFA），病灶根除。RFA术后2年患者复查发现肝内多发结节合并门静脉侵犯，因此进行了6次TACE治疗。然而术后发现患者属于TACE难治。在通过临床试验筛选和签署知情同意书后，患者参与乐伐替尼单药治疗的二期试验。
参与乐伐替尼临床试验前的检查结果
开始治疗前，患者的生命特征在正常范围内，体能评分为0，身高149.5cm，体重55kg。AFP为5.3 ng / mL(正常范围< 10 ng / mL)，DCP为 254mAU/mL (正常范围< 39mAU/mL)。血清天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和γ-谷酰基转肽酶高于正常水平，肝功能Child Pugh评分为5分（A）
检查结果显示为中分化肝癌，肝癌病灶直径29mm，位于肝S8段既往消融区域附近，伴发门静脉右支侵犯。
乐伐替尼治疗
患者开始12mg/天的乐伐替尼治疗，治疗2周后因3级血小板减少而中断试验。待患者的血小板升高到正常值时，开始8mmg/天的乐伐替尼减量治疗，服用3个月未出现明显不良反应。CT显示肿瘤内血管减少，但是靶病灶最大直径与治疗前肿瘤大小没有明显变化，患者疾病稳定。
由于患者出现2级蛋白尿，中断了乐伐替尼治疗。中断期间，增强CT检查发现动脉相病灶明显异常强化，表明肿瘤内血管生成增多。
停药一周后，蛋白尿的不良反应改善，因此继续8mg/天的乐伐替尼治疗，CT扫描显示，靶病灶强化减低，治疗11个月后，未检测到门静脉癌栓，肿瘤内未见血管形成，DCP水平迅速下降，根据mRECIST评价疗效为PR。
乐伐替尼治疗12个月后，患者出现急性胆囊炎，治疗中断，随后复查靶病灶再次明显强化。
患者随即进行抗生素治疗，胆囊炎好转，继续开始乐伐替尼治疗，复查结果肿瘤内无血管生成；早期动脉相，靶病灶呈低密度影；后续因蛋白尿停药后，动脉相病灶明显强化。
患者继续使用8mg/天的乐伐替尼中间间断一周处理2级蛋白尿，并且已经使用了超过4年的乐伐替尼，疾病稳定，一般情况良好。治疗期间没有食欲减退、疲劳、甲状腺功能异常及手足综合征的不良反应。肝功能一直维持在Child-Pugh A级，总生存期为71个月。综上所述，乐伐替尼单药治疗在不可切除的晚期肝癌合并门静脉侵犯患者的临床过程中显示出长期的抗肿瘤作用。
总结
据本文研究者所知，这是第一个证明乐伐替尼对晚期肝癌具有长期抗肿瘤作用的病例报告。观察到的血小板减少、蛋白尿等不良反应得到了很好的控制，长期服用乐伐替尼, 患者体质也没有恶化。虽然该患者肿瘤的早期供血减少被认为不是完全的肿瘤坏死，但也获得了较长的生存时间。这些早期的影像学改变是否能够成为临床预后的预测指标还需要进一步试验的证实。
不良反应
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乐伐替尼常见的不良反应主要是高血压、心功能不全、动脉血栓栓塞、肝毒性、蛋白尿、肾衰和肾受损、出血、胃肠道穿孔和瘘管形成、QT 间期延长、低钙血症及胚胎胎儿毒性等。高血压的发生率高达73%，其中3 级高血压的发生率为44%；出现心功能不全的概率为7%，主要表现为左或右心室功能减低，心力衰竭或肺水肿；动脉血栓栓塞事件的发生率为5%，出现3 级或更高级动脉血栓栓塞事件的概率为3%；在1项1108 例受试者接受乐伐替尼的临床研究中，报道3 例肝衰竭（包括致命性事件）和1 例急性肝炎；蛋白尿的发生率为34%，发生3 级蛋白尿的概率为11%；肾受损事件出现的概率为14%，出现更高肾衰或受损的概率为3%；出血事件的发生概率为35%。根据其作用机制和动物生殖毒性研究数据，乐伐替尼可能导致胎儿毒性。
轻度不良反应的应对措施
（1）腹泻：
① 腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停）、腹可安等，同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
② 若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
③ 注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
（2）皮疹：
① 穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）、开瑞坦。
② 轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏）或者维生素B6软膏，嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
（3）肝功能异常：可服用水飞蓟素。
（4）心脏毒性：主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
（5）胃酸：可服用Ｈ2受体拮抗剂雷尼替丁、法莫替丁，不能用西咪替丁。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑、埃索美拉唑等。
（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，可遵医嘱予胃复安类药物口服。
（7）便秘：可口服乳果糖口服溶液(杜密克)
（8）腹痛：可口服消旋山莨菪片
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用康复新或溃疡散。
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，百多邦、达维邦（环丙沙星）或立思汀（夫西地酸）外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生里盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
（11）鼻衄（鼻出血）：可服用安络血，卡络磺钠片（新安络血）。
（12）消化道出血：如出现消化道出血，呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。
严重不良反应的应对措施
（1）高血压：接受乐伐替尼治疗之前，控制高血压症状；出现3级高血压应暂停乐伐替尼治疗；如果出现威胁生命的高血压则终止治疗。
（2）动脉血栓栓塞：出现动脉血栓栓塞应终止治疗。
（3）胃肠道穿孔和瘘道形成：出现胃肠道穿孔和威胁生命的瘘道应立即停药。
赠药援助
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申请条件
医学条件：
既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。
其他条件：
1、持有中华人民共和国居民身份证/军官证的大陆成年患者。
2、符合项目规定的低保和低收入患者：
1）低保是指区/县级民政局认可并领取低保金满一年的城镇低保/农村特困患者；
2）低收入指家庭低收入，项目办公室根据患者家庭的收入与支出、当地的消费水平进 行综合性评估，包括因病致贫、因病返贫的家庭（家庭的医疗支出占家庭可支付能力的比重等于或超过40%）。
3、患者既往使用的仑伐替尼必须是经国家药监局（CFDA）批准的药品，必须是中国大陆销售，且发票为2018年11月9日及之后的。
准备资料
低保患者：
低保信息证明表
低保证复印件
近12月低保金领取明细
患者及其直系亲属的户口本复印件
低收入患者：
收入证明信息表
直系亲属信息表
患者及其直系亲属的户口本复印件
申请流程
联系方式
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援助热线：4008989521
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