免疫联合多靶药，有效控制晚期肿瘤！

PD1免疫治疗在目前晚期实体肿瘤被逐渐推广应用，虽有效率较后线化疗有所提高，但数据仍不理想。因此采用各种方式改善免疫微环境激发肿瘤免疫效应从而提高免疫疗效成为重要发展方向。之前小编介绍过多种联合方式，联合化疗、放疗、单靶药、免疫调节剂及抗血管药物等都具有一定的疗效提高，而年前开展的2018GI研讨会上再一次呈现了免疫联合多靶药物在实体肿瘤中的高疾病控制率。

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PD1单抗联合乐伐替尼

在2018年胃肠道癌症研讨会上报道了一项乐伐替尼（Lenvatinib）联合PD1抑制剂（opdivo或keytruda）治疗晚期肝内胆管癌（ICC）的单中心研究初期数据。在14例接受过抗肿瘤治疗的患者中，疾病控制率（DCR）达到93%，中位无进展生存期(PFS)为5.0个月。

乐伐替尼是一种多激酶抑制剂，靶向VEGFR 1-3、FGFR 1-4和其他激酶。目前在肝细胞肝癌一线数据要优于标准治疗药物索拉菲尼。

该试验共纳入14例晚期肝内胆管细胞癌患者，中位患者年龄49岁，50%的患者ECOG评分为0-1，50%的ECOG评分为2-3，79%有1个阳性淋巴结，28%有血清胆红素升高。三名(21%)患者有乙型肝炎病毒感染。

所有入组者之前至少进行过二线以上抗肿瘤治疗后失败。入组后接受乐伐替尼10mg/天口服+pembrolizumab 20mg每3周(n = 10),或nivolumab 140mg每2周(n = 4)。主要研究终点包括中位耐药时间（PFS）,客观缓解率(ORR)和疾病控制速率(DCR)。

最终结果显示，患者总体缓解率 ORR为21.4%，3例达到部分反应(PRs)。11(79%)患者疾病稳定（SD），疾病控制率DCR高达93%。临床受益率(ORR+持久的疾病稳定≥5个月)达到64.3%。且无论患者是MSI（高度微卫星不稳定）还是MSS（稳定型），都能从该联合治疗中获益。

在安全性方面，乐伐替尼联合PD-1抑制剂耐受性良好，即使对晚期临床阶段肝功能较差的患者也较安全。最常见的不良事件是高血压，发生率77%；转氨酶升高(56%)、疲劳(49%)。3级不良反应:1例甲状腺功能减退、胸腔积液、上消化道出血。没有四级不良事件。

基于初期优秀的试验结果，目前正逐渐开展更大型的临床试验。

其实，PD1联合乐伐替尼的试验开展源来已久，在2016ESMO上，乐伐替尼联合pembrolizumab治疗13位多种类型的经治实体肿瘤患者，疾病控制率达到100%。见下：

a中包含4例肾癌、1例非小肺癌、1例子宫内膜癌、1例黑色素瘤；

b中包含4例肾癌、1例非小肺癌、1例子宫内膜癌；

除此，该组合疗法在肾癌及子宫内膜癌中都获得100%的疾病控制率，有效率也分别高达85%及48%。，此次的试验数据进一步证明了该组合疗法在难治癌种ICC的适用可能性，增加了新的治疗数据。

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PD1单抗联合卡博替尼

卡博替尼也是经典的多靶点药物，可覆盖RET、MET 、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、KIT等靶点。在一项临床试验中，卡博替尼40mg或60mg联合opdivo 1mg/kg或3mg/kg， 2周一次治疗晚期实体肿瘤，总体有效率ORR达到38%，DCR达到71%。安全性方面卡博替尼40mg组患者耐受性可。

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PD1单抗联合阿西替尼

阿西替尼是第二代口服VEGFR-1、2、3多靶抑制剂。在一项临床试验中，采用阿西替尼每天两次，一次5mg联合KEYTRUDA 2mg/kg，21天一次治疗52例晚期经治肾癌患者，最终结果显示35名患者肿瘤缩小，包括2位患者肿瘤消失，有效率67.3%；11名患者肿瘤疾病稳定，疾病控制率88%。耐受性方面稍差，6位患者由于副作用太大退组，常见的副作用包括高血压、腹泻、头疼、低钠血症和转氨酶升高。

对于既往多种治疗后的晚期实体瘤在预估免疫疗效不佳的情况下，尝试合适剂量的免疫联合多靶药不失为晚期患者选择，当然也要警惕多靶药出现的高血压、手足综合征等不良反应，建议逐渐增量至耐受剂量已达到最佳治疗点。

参考：

http://www.onclive.com/web-exclusives/lenvatinib-plus-pembrolizumab-or-nivolumab-active-in-intrahepatic-cholangiocarcinoma