9靶点的卡博替尼攻占全癌种 / 四六文摘

卡博替尼（cabozantinib）江湖俗称XL184，是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，目前市场上很多靶向药也就1-3个靶点，而卡博替尼居然有9个靶点，在目前治疗癌症的靶向药中独占鳌头。9个靶点分别为MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。目前卡博替尼在甲状腺癌，肾癌、非小细胞肺癌、肝癌和前列腺癌等肿瘤治疗方面都开展了很多临床试验。在谈及卡博替尼的临床试验之前，首先给大家介绍下卡博替尼目前在市场上常见的两种规格及服用方法，然后从两个角度给大家梳理下，目前卡博替尼被官方批准的适应症以及尚未被批准的但是效果显著的临床研究。

卡博替尼的规格及服用方法

卡博替尼（cabozantinib）有两种：Cometriq 和 Cabometyx ，

片剂（Cabometyx）：20mg，40mg，60mg。每天1次60mg，饭前1小时或饭后2小时口服。

胶囊（Cometriq ）：20mg（灰色颗粒），80mg（红色颗粒）。每天1次140mg，饭前1小时或饭后2小时口服。

禁止胶囊剂型与片剂剂型相互替代使用，轻度及中度肝损伤患者的推荐剂量为80mg。

目前卡博替尼被批准适应症，如下：

甲状腺骨髓瘤

2012年，Cometriq 胶囊被FDA批准用于治疗转移性甲状腺髓样癌，和安慰剂相比，卡博替尼治疗进展性转移性髓样甲状腺癌: PFS 11.2:4.0月

RET重排的非小细胞肺癌

2015年，NCCN指南标准以2B类标准推荐卡博替尼用于RET重排的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。卡博替尼用于RET重排的非小细胞肺癌NSCLC患者的二期临床，共招募26位患者，有效率是38%，肿瘤控制率接近100%，PFS是7个月

肾癌

2016年，Cabometyx 片剂被FDA批准用于先前接受过抗血管生成治疗的患者的晚期肾细胞癌。卡博替尼二线治疗抗血管治疗后进展的肾癌患者，与依维莫司相比， OS为 21.4个月:16.5个月

2017年12月19日，FDA批准Cabometyx 片剂一线治疗晚期肾细胞癌。CABOSUN试验：卡博替尼与舒尼替尼(索坦)头对头比较一线治疗中低风险的肾癌患者，ORR有效率46% VS 18%，无进展生存期8.2个月 VS 5.6个月，更重要的是总生存期30.3个月 VS 21.8个月。

肝癌

在2018年胃肠道癌症研讨会(GICS)上发布的一项国际多中心的大型三期临床试验CELESTIAL研究：卡博替尼作为二线治疗药物，可以显著延长肝癌患者的生存期，减轻56%的死亡或者进展风险。这项试验涉及707名索拉非尼和其他全身性治疗后疾病进展的HCC患者，随机分组，每天60毫克卡博替尼(n=470)或安慰剂(n=237)。接受卡博替尼治疗的患者中位生存期是10.2个月，无进展生存期（PFS）5.2个月；安慰剂组的生存期只有8个月，无进展生存期只有1.9个月。而对于只经过索拉非尼治疗的患者来说，卡博替尼组的中位生存期高达11.3个月，而安慰剂组只有7.2个月；无进展生存期是5.5月，安慰剂组为 1.9个月。2018年3月4号，FDA正式授Cabometyx针对肝癌的孤儿药地位。

除了被批准用于RET重排的NSCLC患者，卡博替尼在肺癌也开展了其他临床试验。

治疗EGFR野生型肺癌患者

2015年ASCO大会报道了E1512试验，该试验将1、2线化疗失败而且无EGFR突变的晚期非鳞 NSCLC 患者，分为（1）“厄洛替尼”组（2）“卡博替尼”组（3）“厄洛替尼” + “卡博替尼”组，3个队列，主要研究终点为无进展生存期（PFS）。结果：用于EGFR野生型经治疗的肺癌患者：单药卡博替尼vs 卡博替尼联用（厄洛替尼）特罗凯中位无进展生存期PFS为4.3个月vs4.7个月，总生存期OS为9.2个月vs13.3个月。用于TKI治疗失败的肺癌患者：卡博替尼联合特罗凯疾病控制率为67.6%。

治疗EGFR阳性的晚期NSCLC患者

在一项II期临床试验中，卡博替尼联合厄洛替尼治疗TKI靶向治疗后疾病进展的EGFR阳性的晚期NSCLC患者，疾病控制率为DCR67.6%。而时至今日，在精准治疗突飞猛进的时代，EGFR-TKI耐药的内部原因被进一步识别区分。如T790M、MET扩增、HER2突变等继发原因被发现，在处理耐药时也更多的对症精准下药。而卡博替尼也主要用于与9291联合处理MET扩增导致的耐药患者，这方面我们曾经报道过吴一龙团队的治疗案例，可以点击链接阅读（吴一龙团队：184联合9291二次挽救TKI耐药MET继发突变肺癌患者）。当然民间仍然存在很多盲试184联合方案的路数。

治疗ROS1融合使用克唑替尼耐药后的肺癌患者

ROS1作为肺癌常见的驱动基因，克唑替尼获批用于此类患者的治疗。而卡博替尼也能够覆盖ROS1靶点，且在克唑替尼耐药后，即ROS1发生继发耐药突变的情况下，如ROS1基因的 D2033N突变及 G2032R突变，位于ATP结合区可以影响药物疗效，而更换卡博替尼后可以很好地逆转耐药。下图展示的是一位56岁非肺腺癌女性，基因检测发现CD74-ROS1，在采用克唑替尼治疗后维持26个月后出现广泛的转移。为了明确原因医生进行了新的活检并开展基因检测，结果发现ROS1 D2033N (c.6097G>A)继发突变。遂更换卡博替尼。4周后肿瘤明显缩小（见下图）

治疗骨转移患者

骨转移是很多肿瘤患者晚期都无法避免出现的疾病转归，特别是乳腺癌、前列腺癌及肺癌。乳腺癌及前列腺癌中骨转移的发生率高达70%以上，肺癌的数据报导不一，有的高达85%。而卡博替尼似乎对骨转移疗效甚佳。在一项II期篮氏研究中，采用卡博替尼治疗多种晚期实体肿瘤。结果显示，184对肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率率分别可达76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为45%、45%和40%。在骨转移中，如果使用唑来膦酸无效或者耐药后，可以考虑选择卡博替尼。下图为2位骨转移的mCRPC患者，在疾病进展的情况下，每天接受40mg的卡博替尼治疗，6周后，骨扫描显示骨转移情况明显好转。分别达到CR和PR。