W14th l 2021Graves甲亢：病因和病理生理机制**
CK's
Endocrine Notes
Graves甲亢
病因和病理生理机制
W14th l Diseases 2020 l 12-1
陈康 编译
病理
Graves甲亢的甲状腺通常增大且均匀受累，因此常被称为弥漫性毒性甲状腺肿。病程局限于单侧叶的情况极为罕见（JEI. 1999; 22(3): 215–219）。这种单侧Graves甲亢很难与促甲状腺免疫球蛋白的全身性质相一致。滤泡小，内衬增生性柱状上皮，含少量胶质，多呈边缘扇形和空泡化(图2)。增生上皮的乳头状突起伸入滤泡腔。血管增加。淋巴细胞和浆细胞有不同程度的异质性浸润，聚集在一起，可能形成不常见的B细胞生发中心(与桥本氏病中其丰度相反)。在这些区域，甲状腺上皮细胞表达人白细胞抗原(HLA)II类抗原(这种现象在正常甲状腺中未见)且体积较大(可能是由于TSHRAb的局部刺激)。甲状腺内淋巴细胞群是混合的，除B细胞外，主要由T辅助1 (Th1)和Th2淋巴细胞组成，较少由Th17和调节性T细胞组成。当患者服用碘或抗甲状腺药物(ATD)时，随着TSHRAb降低，甲状腺可能退化。然后增生和血管退化，乳头状突起消退，滤泡扩大并再次充满胶体。
图2 与正常组织(A)相比
Graves甲亢(B和C)甲状腺的组织病理学特征。
免疫发病机理
自身免疫性甲状腺疾病可定义为复杂或多因素疾病，其中对甲状腺抗原的自身免疫应答在特定遗传背景下发生，受暴露于环境因素的影响。对甲状腺抗原的自身耐受能力下降，会导致甲状腺自身免疫。许多复杂的调节机制用来保护针对自身抗原的免疫应答（ER. 2014; 35(1): 59–105）。在发育过程中，未成熟的T细胞进入胸腺，在那里它们经历一个选择过程（Autoimmunity. 2014; 47(3): 201–211）。以高亲和力识别胸腺髓质上皮细胞上表达的自身肽的T细胞被凋亡删除，具有中等亲和力的T细胞作为成熟T细胞离开胸腺。全长促甲状腺激素受体(TSHR)确实在Graves甲亢患者的增生胸腺中表达（JCI. 1996; 98(10): 2228–2234）。涉及调节胸腺TSHR基因表达的TSHR基因中非编码单核苷酸多态性(SNP)的遗传-表观遗传相互作用可能促进胸腺中TSHR反应性T细胞逃避中枢耐受，从而引发Graves病（PNAS USA. 2014; 111(34): 12562–12567）。中枢耐受可能不会消除所有自反应性T细胞。对外周自反应T细胞的控制(例如，通过细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 [CTLA4]的参与导致T细胞无能)被认为是预防自身免疫反应(外周耐受)的继发或故障安全机制。胸腺中的自身抗原呈递也产生调节性T细胞(Treg)，其可在外周组织中抑制在胸腺中逃脱阴性选择的自反应性T细胞。除了这些天然的Treg之外，还有抗原刺激后在外周产生的诱导性Treg。Treg的特征是表达CD4、CD25(白介素2 [IL2]受体α链)和FOXP3(转录因子forkhead box P3蛋白)；它们可能通过细胞间接触作用于效应CD4+和CD8+淋巴细胞，阻碍其活化和增殖，或通过分泌IL10和转化生长因子-β (TGFβ)间接作用于效应CD4+和CD8+淋巴细胞。
Treg通过主动抑制自反应性T细胞的活化和扩增，在维持耐受性方面很重要。由IL6诱导的T辅助细胞的第四个亚群是高度促炎和指定的Th17细胞。它们产生IL17，加剧自身免疫反应。因此，Th17和Treg之间的平衡对于免疫稳态至关重要。目前已有多项研究报告了Graves患者外周血中Treg细胞数量减少和Th17细胞增加的情况，这与刺激TSHRAb和甲巯咪唑治疗改善有关（Autoimmunity. 2016; 49(5): 320–328；JCEM. 2017; 102(11): 4273–4283；JCEM. 2014; 99(12): E2620–E2627）。在Graves病动物模型中也发现了低Treg和高IL17水平（JEI. 2017; 40(4): 397–407）。最近的研究已鉴定出调节性β细胞(Breg)，它们通过抑制对特定自身抗原的免疫反应，促进外周耐受（Immunity. 2015; 42(4): 607–612；Thyroid Res. 2018; 11: 2）。
传统上，Graves病被视为体液免疫(标志性TSHR抗体)的结果，桥本甲状腺炎被视为细胞介导免疫(标志性甲状腺过氧化物酶[TPO]抗体[TPOAb])的结果。然而，约70%的Graves病患者中也存在TPOAb，少数桥本病患者中可能出现TSHR抗体。其实，体液和细胞免疫机制密切相关，辅助T细胞应答的Th1(干扰素γ[IFNγ])和Th2(IL4)亚型均与Graves病和桥本病有关。
IgG1抗体在免疫应答早期出现，而IgG4抗体(通常与Th2相关)在长期免疫刺激后出现。TPOAb和TgAb可能分别包含IgG1和IgG4类，表明参与Th1和Th2细胞因子。刺激性TSHRAb多见于IgG1亚类，由Th1细胞选择性诱导；Graves甲亢主要是一种Th1型细胞因子疾病（JCEM. 2014; 99(11): 4060–4061）。刺激TSHRAb的寡克隆性和轻链限制支持了它们在疾病原因中的主要作用（JCI.1990; 86(3): 723–727；J Clin Lab Immunol.1983; 10(2): 77–85）。Th1细胞还可能通过分泌IL10诱导抗体产生，IL10进而激活B细胞。B细胞可转化为分泌抗体的浆细胞。甲状腺淋巴细胞浸润是甲状腺自身抗体的主要产生部位。将Graves甲状腺组织移植到T细胞和B细胞均缺陷的严重联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency，SCID)小鼠中，导致血清中出现人甲状腺自身抗体，包括TSHRAb（JCEM. 1994; 79(3): 716–723）。甲状腺抗体也可在甲状腺外产生，因为它们在甲状腺全切除术后可能会持续存在。
促甲状腺激素受体—Graves病的主要自身抗原
通过针对TSH受体的遗传免疫提供了Graves甲亢小鼠动物模型，TSH受体可诱导刺激性TSHRAb和甲状腺功能亢进症（Endocrinology. 2012; 153(4): 2034–2042）。编码TSH受体的基因位于14q31号染色体上。TSHR属于G蛋白偶联受体家族，有7个跨膜区、1个大的胞外区和1个小的胞内区(图3)。TSH全受体由100-kDa糖基化744-氨基酸序列和20-氨基酸信号肽组成。全受体被切割成两个亚单位，α和β，由二硫键连接。50-kDa α亚基为水溶性且高度糖基化。TSH和TSHRAb与α亚基的富含亮氨酸的重复区域结合。30-kDaβ-亚单位不溶于水，含有跨膜结构域及其三个胞外环和三个胞质环，与LH/人绒毛膜促性腺激素(hCG)受体有70%至75%的同源性。TSHR在甲状腺细胞表面形成二聚体和多聚体复合物，可能增强了受体的稳定性。由于二硫键断裂，全受体在铰链区发生裂解。由于这种翻译后修饰，细胞外α-亚单位被去除。明显剪切的TSHR α亚基而不是全受体是Graves病的自身抗原（Thyroid. 2007; 17(10): 911–922）。受损滤泡细胞的α亚基脱落增强可能是放射性碘治疗后血清TSHRAb浓度升高的原因（EJE. 2008; 158(1): 69–75）。
从Graves甲亢患者分离的刺激性TSHRAb与TSHR结合并激活Gαs和Gq信号通路，从而诱导甲状腺生长、增加血管形成以及增加甲状腺激素的产生和分泌（HormMetab Res. 2015; 47(10): 727–734；Endocrinology.2009; 150(1): 519–529）。相反，一些TSHRAb充当TSH拮抗剂，称为阻断TSHRAb；它们可能发生在一些自身免疫性甲状腺功能减退症患者中，也可能发生在治疗Graves甲亢后（CE. 1987; 27(4): 409–421；Horm Metab Res. 2015; 47(10): 727–734）。所谓的中性或裂解区TSHRAb既不阻断TSH结合也不阻断TSH作用；它们不诱导cAMP，但具有通过结合铰链区诱导细胞凋亡的潜力（Horm Metab Res.2015; 47(10): 727–734）。
图3 人促甲状腺激素受体的结构(TSHR)
病因学
因素、遗传变异和环境损伤之间存在复杂相互作用，决定了患者发生Graves病的易感性(图4)（EJE. 2014; 170(6): R241–R252）。
图4 说明存既定因素、遗传变异和环境损伤的组合
如何导致Graves甲亢易感性的Venn图
既有因素
Graves病患者中女性占优势的情况仍不完全清楚。在所有Graves甲亢女性患者中，产后发生率为7.2%（EJE. 2008; 159(2): 161–165.），而胎次作为一个危险因素受到了广泛关注。与无子女的妇女相比，有子女的妇女患Graves病的相对风险为1.19(CI 1.14-1.24)（J Autoimmun. 2012; 38(2-3): J81–J87）。胎儿微嵌合体(胎儿细胞在母体组织中的持久性)可能通过母体对外源胎儿抗原的免疫反应引发自身免疫，但其对女性优势的贡献似乎有限（EJE.2006; 154(1): 39–45）。与这一假设不一致的是，最近有报告称，胎儿微嵌合体在健康对照组中比在Graves病中更常见(64% vs. 33%，p = 0.0004)， 提示可能的保护作用（EJE. 2015; 173(1): 111–118）。更相关的可能是X染色体失活的表观遗传现象(X-chromosome inactivation，XCI):在女性细胞中，两条X染色体中的一条在胚胎早期失活。因此，女性组织是两个细胞系的嵌合，一个为父系X染色体，另一个为母系X染色体，通常比例为50:50。偏斜（skewed）XCI(人为定义为在≥80%的细胞中同一X染色体失活)的后果可能是一条X染色体上的自身抗原没有以足够高的水平表达以诱导耐受性（JCEM. 2005; 90(11): 5949–5953）。元分析证实了Graves病妇女中XCI的显著偏斜(比值比2.54，CI 1.58–4.10)（JCEM. 2014; 99(1): E127–E131）。foxp 3是Treg发育中的一个关键基因，位于X染色体上。在一些研究(但不是所有研究)中，FOXP3多态性与Graves病相关。
基因变异体
双生子研究表明，79%的Graves病易感性可归因于遗传因素（JCEM. 2001 86(2): 930–934）。已鉴定的Graves病易感基因包括甲状腺特异性基因(TSHR，Tg)和参与免疫应答调节的基因(HLA，CD25，CD40，CTLA4和PTP N2 2)。这些基因加在一起可能不足以解释Graves病超过10%的可遗传性（Nat Genet. 2011; 43(9): 897–901）；接下来肯定会有更多仍未被发现的基因位点，每一个都应有一点贡献。TSHR基因与Graves病关系最为密切，但不常见的大内含子1中SNPs的功能后果尚不清楚（Horm Metab Res. 2015; 47(10): 753–766）。它们可产生RNA剪接变体，从而增加自身抗原TSHR α亚基的水平。或者，SNP携带者可能具有较少的胸腺TSHR转录物，从而降低对TSHR的中枢耐受性。甲状腺球蛋白基因中的多个SNP与Graves病和桥本氏病都有关联（J Autoimmun. 2015; 64: 82–90）。在Graves病中描述了HLA-DRβ1和甲状腺球蛋白变体之间可能的相互作用，这将导致与疾病相关的甲状腺球蛋白-SNP等位基因更有效地呈现给T细胞（Thyroid. 2006; 16(4): 351–355）。免疫调节基因HLA、CD25、CD40、CTLA4和PTPN22都参与免疫突触，其中HLA分子中复合的抗原肽由抗原呈递细胞(APCs巨噬细胞、树突细胞，但也包括B细胞)与T细胞上的T细胞受体(TCR)的结合。
三分子复合物(HLA，抗原肽，TCR)的形成，通过白介素2受体(IL2R αCD25是IL2Rα链的标志物)并通过诱导T细胞上的CD40配体诱导共刺激，该配体与APC上组成型表达的CD40结合。CTLA4最终被诱导，从而终止免疫反应。这些基因的多态性可能在功能上阻碍中枢和外周耐受的正常发展，并改变T细胞与免疫突触中APC的相互作用（J Autoimmun. 2015; 64: 82–90）。它们赋予AITD病和其他自身免疫性疾病的易感性，解释了多种自身免疫性疾病的同时发生（EJE. 2014; 170(6): R241–R252）。AITD的单个基因座的比值比相当低(< 2.0)，但HLA的比值比略高(2.0–4.0)。HLA-C是一种HLAI类分子，与HLA II类分子(HLA-DRB1、DQA1和DQB1)相比，其与Graves病的相关性更强，至少在高加索人中是如此（Hum Mol Genet. 2007; 16(18): 2149–2153）。这很有价值，因为HLA I类分子向免疫细胞提供内源性抗原，包括来自病毒的抗原，这些抗原可能会引发AITD病。值得注意的是，Graves病与胸腺髓质上皮细胞中表达的自身免疫调节基因(AIRE)突变之间缺乏关联，导致胸腺中无法正确表达自身抗原；AIRE突变导致自身免疫性多腺体综合征1型编码淋巴蛋白酪氨酸磷酸酶的PTPN22基因多态性是另一个易感基因（HumImmunol. 2016; 77(8): 643–651），对Graves病发病年龄具有基因剂量依赖性影响（CE. 2005; 62(6): 679–682）。
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