Science:心脏再生迎来新破局!诺奖技术助力心肌细胞重编程,成功「逆转」受损心脏

导读
心脏是人体的能量站,负责向全身泵送新鲜血液,心肌细胞一旦受损后无法及时更新会导致心脏功能停滞,严重影响生命安全。然而,成年人的心肌细胞(CM)更新非常缓慢,心脏几乎不具备自我修复的能力。
在冠心病、心脏病发作后,部分心肌细胞受损,但无法产生新的细胞更新受损的心肌组织,最终导致心力衰竭,这也是心脏疾病如此致命的原因之一。因此,促进心肌细胞再生、帮助心脏自愈一直以来都是心脏研究领域的重点。
近日,来自德国马克斯·普朗克心肺研究所的研究团队在 Science 杂志上发表了题目为 Reversible reprogramming of cardiomyocytes to a fetal state drivesheart regeneration in mice 的研究文章。该研究证明了 Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc(OSKM)4 种转录因子在心脏的特异性表达可以诱导成体的 CMs 去分化,促进其在体内的增殖,赋予心脏再生的能力。
图片来源:Science
研究内容
CM 分裂通常伴随着分化特征的丧失,包括明显的代谢变化和胚性基因的再表达,这常被称为「去分化」或「部分重编程」,它重新获得了一种增殖能力强的胎儿样细胞状态,该状态下 CMs 具有分化能力,但并没有失去所有分化特征。
强制表达重编程因子 Oct4(O)、Sox2(S)、Klf4(K)和 C Myc(M)4 种转录因子可以诱导体细胞去分化。OSKM 的表达具有诱导体细胞重新编程和产生诱导性多能干细胞(iPSC)的能力。iPSC 具备能分化为所有的细胞类型的全能性,2012 年的诺贝尔生理学或医学奖正是颁给了其发现者——山中伸弥
前期研究表明,OSKM 在 i4F 小鼠(i4F,可诱导的四因子)中普遍过表达,会导致细胞去分化、增生和各种器官中畸胎瘤的形成。然而,畸胎瘤不会在心脏形成,因此反映了 CMs 的低增殖率。由于 OSKM 介导的重编程是渐进的和随机的,作者假设当 OSKM 表达时间延长并且避免在其他细胞中表达时,CMs 可能会被诱导进入增殖去分化状态。
为了验证这一假设,研究人员构建了 i4FHeart 转基因小鼠,通过服用强力霉素(Dox)可以使 OSKM 在 CMs 中特异性表达。在连续服用 DOX 6 天后,这些小鼠表现健康,左心室射血分数(LVEF)和每搏输出量(SVs)正常。然而,此时心脏重塑和 CM 去分化已表现出早期迹象,这从 CMs 中平滑肌肌动蛋白 (SMA) 的部分表达可以观察到。
然而,OSKM 在体内心肌细胞中过长时间的表达会导致心脏出现不可逆的变化,其中包括其功能的损伤。OSKM 表达 12 天时,CMs 中的 SMA 显著表达,且 LVEF 和 SVs 显著降低。
与功能和形态学评估一致,治疗 6 天小鼠的基因表达几乎完全逆转。最明显的基因表达变化与代谢、细胞增殖和分裂有关,编码关键糖解酶的基因表达上调,而与脂肪酸代谢和 β-氧化相关的基因表达下调。几乎所有的基因表达变化都是单向和渐进的,而 OSKM 的表达水平保持不变,表明这是一个高度依赖于 Dox 给药时间长短的稳定过程。
图 1. 瞬时 OSKM 表达诱导成体 CMs 去分化
当体内心肌细胞持久表达 OSKM 时,心肌细胞会持续去分化以致失去了原有的特性,甚至导致心脏肿瘤的形成。实验结果显示,Dox 持续处理 21 天后,i4FHeart 小鼠心肌内形成了肿瘤,并表达 Nanog,该基因被认为在调节干细胞的增生中发挥了重要作用。后续即使在没有 Dox 的情况下,表达 Nanog 的诱导多能干细胞克隆也可以维持生长。
图 2  延长 OSKM 表达诱导成体 CMs 心脏肿瘤的形成
研究人员将从 i4FHeart/mcherry 和 i4FHeart 小鼠中纯化的 CMs 放置在 Dox 存在的条件下培养,重新进入细胞周期并发生完全分裂。尽管完全成熟的 CMs 对 OSKM 治疗具有相对抗性,无法在培养物中形成 iPSC,但用 DOX 处理 i4F 小鼠心脏 12 天后,心肌内的 CMs 数量显著增加。
实验数据表明,OSKM 依赖于 CMs 的编程和去分化是由其发育阶段决定的:在新生儿 CMs 中,OSKM 表达维持未成熟、增殖状态;在未成熟的 CMs 中,它阻止细胞成熟和有丝分裂退出;在完全分化的成年 CMs 中,允许细胞获得有丝分裂能力。
图 3 OSKM 表达驱动单核、双核成体 CMs 分裂
OSKM 在 CMs 的瞬时表达可刺激细胞增殖而不丧失其特性,所以作者想知道这是否也能促进心脏修复。实验结果显示,短期 OSKM 表达可修复 i4FHeart/mcherry 小鼠断裂的心尖,出现最小的纤维化瘢痕,此后 CMs 通常停止增殖,心脏再生能力完全丧失。
EdU 阳性细胞比率在整个心脏的 CM 细胞中显著增加,特别是在初始损伤部位附近,表明损伤后微环境的变化促进了部分重编程的 CM 进入细胞周期。这些数据表明,短暂的 OSKM 表达延长了幼年小鼠心脏的再生窗口。
实验表明,OSKM 在成体 CMs 中的瞬时表达可以通过 CMs 的增殖修复部分受损的成体心脏。
图 4  部分 CM 特异性重编程实现心脏再生
总结
该研究表明,OSKM 四种转录因子在 CMs 中的瞬时特异性表达可以诱导心肌细胞去分化,促进其在体内的增殖,赋予心脏再生的能力,并在小鼠心肌梗塞模型中得到了验证。
然而,与大部分再生实验研究面临的问题相同,细胞增殖能力的提高伴随着患癌风险的上升,OSKM的过度表达也会导致心脏肿瘤的形成。因此,该研究距离临床应用仍道阻且长,但不可否认的是,其为心脏再生提供了新的研究视角和治疗方向。
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