Science:心脏再生迎来新破局!诺奖技术助力心肌细胞重编程,成功「逆转」受损心脏 2024-06-22 14:19:54 导读心脏是人体的能量站,负责向全身泵送新鲜血液,心肌细胞一旦受损后无法及时更新会导致心脏功能停滞,严重影响生命安全。然而,成年人的心肌细胞(CM)更新非常缓慢,心脏几乎不具备自我修复的能力。在冠心病、心脏病发作后,部分心肌细胞受损,但无法产生新的细胞更新受损的心肌组织,最终导致心力衰竭,这也是心脏疾病如此致命的原因之一。因此,促进心肌细胞再生、帮助心脏自愈一直以来都是心脏研究领域的重点。近日,来自德国马克斯·普朗克心肺研究所的研究团队在 Science 杂志上发表了题目为 Reversible reprogramming of cardiomyocytes to a fetal state drivesheart regeneration in mice 的研究文章。该研究证明了 Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc(OSKM)4 种转录因子在心脏的特异性表达可以诱导成体的 CMs 去分化,促进其在体内的增殖,赋予心脏再生的能力。图片来源:Science研究内容CM 分裂通常伴随着分化特征的丧失,包括明显的代谢变化和胚性基因的再表达,这常被称为「去分化」或「部分重编程」,它重新获得了一种增殖能力强的胎儿样细胞状态,该状态下 CMs 具有分化能力,但并没有失去所有分化特征。强制表达重编程因子 Oct4(O)、Sox2(S)、Klf4(K)和 C Myc(M)4 种转录因子可以诱导体细胞去分化。OSKM 的表达具有诱导体细胞重新编程和产生诱导性多能干细胞(iPSC)的能力。iPSC 具备能分化为所有的细胞类型的全能性,2012 年的诺贝尔生理学或医学奖正是颁给了其发现者——山中伸弥。前期研究表明,OSKM 在 i4F 小鼠(i4F,可诱导的四因子)中普遍过表达,会导致细胞去分化、增生和各种器官中畸胎瘤的形成。然而,畸胎瘤不会在心脏形成,因此反映了 CMs 的低增殖率。由于 OSKM 介导的重编程是渐进的和随机的,作者假设当 OSKM 表达时间延长并且避免在其他细胞中表达时,CMs 可能会被诱导进入增殖去分化状态。为了验证这一假设,研究人员构建了 i4FHeart 转基因小鼠,通过服用强力霉素(Dox)可以使 OSKM 在 CMs 中特异性表达。在连续服用 DOX 6 天后,这些小鼠表现健康,左心室射血分数(LVEF)和每搏输出量(SVs)正常。然而,此时心脏重塑和 CM 去分化已表现出早期迹象,这从 CMs 中平滑肌肌动蛋白 (SMA) 的部分表达可以观察到。然而,OSKM 在体内心肌细胞中过长时间的表达会导致心脏出现不可逆的变化,其中包括其功能的损伤。OSKM 表达 12 天时,CMs 中的 SMA 显著表达,且 LVEF 和 SVs 显著降低。与功能和形态学评估一致,治疗 6 天小鼠的基因表达几乎完全逆转。最明显的基因表达变化与代谢、细胞增殖和分裂有关,编码关键糖解酶的基因表达上调,而与脂肪酸代谢和 β-氧化相关的基因表达下调。几乎所有的基因表达变化都是单向和渐进的,而 OSKM 的表达水平保持不变,表明这是一个高度依赖于 Dox 给药时间长短的稳定过程。图 1. 瞬时 OSKM 表达诱导成体 CMs 去分化当体内心肌细胞持久表达 OSKM 时,心肌细胞会持续去分化以致失去了原有的特性,甚至导致心脏肿瘤的形成。实验结果显示,Dox 持续处理 21 天后,i4FHeart 小鼠心肌内形成了肿瘤,并表达 Nanog,该基因被认为在调节干细胞的增生中发挥了重要作用。后续即使在没有 Dox 的情况下,表达 Nanog 的诱导多能干细胞克隆也可以维持生长。图 2 延长 OSKM 表达诱导成体 CMs 心脏肿瘤的形成研究人员将从 i4FHeart/mcherry 和 i4FHeart 小鼠中纯化的 CMs 放置在 Dox 存在的条件下培养,重新进入细胞周期并发生完全分裂。尽管完全成熟的 CMs 对 OSKM 治疗具有相对抗性,无法在培养物中形成 iPSC,但用 DOX 处理 i4F 小鼠心脏 12 天后,心肌内的 CMs 数量显著增加。实验数据表明,OSKM 依赖于 CMs 的编程和去分化是由其发育阶段决定的:在新生儿 CMs 中,OSKM 表达维持未成熟、增殖状态;在未成熟的 CMs 中,它阻止细胞成熟和有丝分裂退出;在完全分化的成年 CMs 中,允许细胞获得有丝分裂能力。图 3 OSKM 表达驱动单核、双核成体 CMs 分裂OSKM 在 CMs 的瞬时表达可刺激细胞增殖而不丧失其特性,所以作者想知道这是否也能促进心脏修复。实验结果显示,短期 OSKM 表达可修复 i4FHeart/mcherry 小鼠断裂的心尖,出现最小的纤维化瘢痕,此后 CMs 通常停止增殖,心脏再生能力完全丧失。EdU 阳性细胞比率在整个心脏的 CM 细胞中显著增加,特别是在初始损伤部位附近,表明损伤后微环境的变化促进了部分重编程的 CM 进入细胞周期。这些数据表明,短暂的 OSKM 表达延长了幼年小鼠心脏的再生窗口。实验表明,OSKM 在成体 CMs 中的瞬时表达可以通过 CMs 的增殖修复部分受损的成体心脏。图 4 部分 CM 特异性重编程实现心脏再生总结该研究表明,OSKM 四种转录因子在 CMs 中的瞬时特异性表达可以诱导心肌细胞去分化,促进其在体内的增殖,赋予心脏再生的能力,并在小鼠心肌梗塞模型中得到了验证。然而,与大部分再生实验研究面临的问题相同,细胞增殖能力的提高伴随着患癌风险的上升,OSKM的过度表达也会导致心脏肿瘤的形成。因此,该研究距离临床应用仍道阻且长,但不可否认的是,其为心脏再生提供了新的研究视角和治疗方向。 赞 (0) 相关推荐 癌症肆虐的当下,为何没听说过“心脏癌”? 在癌细胞横行无忌的当下,各种常见的或者稀奇古怪的癌症我们都听过,为何从没听过心脏癌?这对防治癌症有何启示? 恶性肿瘤的起源 首先,我们要先来看一下恶性肿瘤的起源.癌症其实是恶性肿瘤的其中一种. 根据组 ... 升血小板的药有哪些 病情分析:1.氨肽素,含有十多种氨基酸.多肽及微量元素,可以用于治疗特发性血小板减少性紫癜等,血小板减少症的患者,无明显毒副作用和禁忌症.2.咖啡酸片,主要用于预防出血和止血,也可以用于血小板减少症等 ... 心脏为什么不会得癌症,听都没听说过 现在人们患癌的概率提升了,究其原因不难发现,一方面是因为我们的寿命在延长,有很多基因型的疾病会在年纪大了才会显现出来,另一方面我们生活环境在急速变化,空气污染.水污染.声音污染.光污染等等因素,造成人 ... 干细胞的标志物介绍 干细胞 (stem cell,SC) 的「干」,译自英文「stem」,意为「茎干」,「干」和「起源」.干细胞群的功能即为控制和维持细胞的再生:干细胞具有自我更新的能力,但是干细胞的分裂实际上是相对不对 ... Science重磅:心脏再生新希望!诺奖技术助力心肌细胞重编程,恢复小鼠心脏功能 来源:医药魔方 2021-09-26 12:29人体组织的再生潜力通常由组织驻留的干细胞或祖细胞来维持.曾经关于心肌干细胞的研究十分火热,但是哈佛医学院在2018年曾一次性从各类顶尖期刊上将某心肌干细 ... 一年铺设14个项目,单笔研发费用破亿,上海游戏圈迎来新入局者 他们会成功吗?文/严锦彦在上海,有一家做移动应用.工具类APP起家的互联网公司,在去年拓展了游戏业务.他们从零开始组建研发.发行团队,仅一年时间,游戏部门便突破600人,还在多个城市建立起美术.UE4 ... 心脏慢病如何做全流程管理?这家心脏医疗集团如此破局 "医生不能像铁路警察一样,只管患者在门诊或住院这一环,还要把院外病人的健康管起来.同时,也要充分利用5G技术和可穿戴式心脏监测设备的优势,使得对院外患者心血管疾病的长期照护,不仅有温度,更有 ... 俏江南新品牌春风十里的新破局之路 俏江南命运坎坷,几度易主,归到天星海外海集团旗下,而创始人张兰则另立门户. 2017年,天星海外海集团斥资3亿以不良资产拍卖的形式将俏江南全资买下,该集团下属品牌还包括北京宴.潮上潮.杏花堂等.201 ... AI成SaaS行业新破局之道,但切莫舍本逐末 一鸣网7月12日产业观察(记者|刘凡):截止11日收盘,亚马逊股价上涨0.68%,总市值达到8515亿美金,紧逼苹果坐稳了全球第二高市值的宝座.与苹果强大的现金盈利不同,支撑起亚马逊全球第二市值的并非 ... 休闲品类新破局者?正版《俄罗斯方块》手游正式进入中国 游戏日报:Gamedaily 1984年6月,一位名叫阿列克谢·帕基特诺夫的电脑专家以拼图游戏为灵感,设计出了一个本是用来测试计算机性能的游戏程序.仅仅几年,这款程序在中国就有了一个家喻户晓的名字:俄 ... 正式官宣!国内皮卡市场迎来新入局者 几年间,皮卡在我国从夹缝里求生存一跃成为我国汽车市场的新蓝海,众多实力企业纷纷将产品重心向这个在未来拥有无限发展潜力的行业领域倾斜.此前,一直有消息称,中国重汽VGV和宇通汽车将入局皮卡市场,但官方并 ... OPPO暗示将推出5G电视机?智能家电行业将迎来新入局者 就在5G网络商用一周年当天,OPPO发布了一张长图回顾这家公司在相关方面的技术布局.研发投入以及产品方面等的情况.目前,OPPO在5G领域的产品布局主要还是集中在智能手机方面,其他产品还有OPPO W ... 破局思维:只有推倒重来,才能让你站得更高,高手常用思维 什么是局? 什么是破局思维? 每个人都在自己的局中,人在局中迷.有的局是自己摆出来的,最后自己也无法走出来.有的局是别人设的,却又不知道怎么破. 破局,就是打破原有的平衡关系.平衡的局面:但平衡不都是 ...