2020年11月16日，先声药业宣布，与康宁杰瑞生物制药、思路迪医药达成战略合作的重组人源化PD-L1单域抗体恩沃利单抗注射液（KN035）的新药上市申请（NDA）已正式提交给国家药品监督管理局（NMPA），申请的适应症为用于治疗既往标准治疗失败的微卫星不稳定(MSI-H) 晚期结直肠癌、胃癌及其他错配修复功能缺陷(dMMR)晚期实体瘤。一石激起千层浪，消息甫一公布，便引发医药圈高度关注。
以往，抗肿瘤药的上市往往是按照来源指明肿瘤类型，比如用于治疗“肺癌”、“肾癌”、“乳腺癌”、“肝癌”等。而在结直肠癌领域，针对 MSI-H 患者的研究从 2015 年以来陆续开展，尤其以Keynote-016、Checkmate-142两大重磅研究为代表，拉开了免疫检查点抑制剂治疗“MSI时代”序幕。虽然国内还没有免疫检查点抑制剂在这个适应症上市，但已经有不少企业也开展了抗PD-(L)1单抗用于MSI-H/dMMR 实体瘤的临床研究布局。
恩沃利单抗是全球首个皮下注射的PD-L1抑制剂，此次NDA标志着本土免疫检查点抑制剂正式“进军”不限癌种适应症。值此激动人心之际，本文特别回顾梳理K药、O药此前的耕耘历程，以及本土IO新势力恩沃利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗在MSI-H/dMMR晚期实体瘤的最新披露数据。如有遗漏，欢迎各位读者补充。MSI-H/dMMR晚期实体瘤适应症进度（来源：NextPharma数据库）2017年5月23日，FDA加速批准帕博利珠单抗（K药）用于治疗既往治疗后进展且无满意替代治疗选择的不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤成人和儿童患者，以及治疗不可切除或转移性MSI-H或治疗后进展的dMMR结直肠癌。自此，K药成为FDA批准的第一个不按肿瘤来源，按生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，具有里程碑式的重要意义。K药的获批主要基于5项临床试验的数据：KN-012、028、016、158和164。所有患者接受K药 10 mg/kg i.v.每2周一次或200mg i.v.每3周一次治疗，最长持续24个月，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。主要疗效终点指标均为根据RECIST1.1的ORR，通过盲法独立中心放射科医生审查进行评估。为上市申请提供数据的5项临床研究中，149例患者被确定为MSI-H/dMMR癌症，包括90例MSI-H/dMMR mCRC患者和59例其他MSI-H/dMMR癌症患者（14种不同的癌症类型）。从149例患者中识别出59例实现客观缓解的患者，ORR为39.6%(95%CI，31.7-47.9)，完全缓解（CR）率为7%。缓解持续时间范围为1.6个月至22.7个月，78%的缓解持续时间超过6个月。[1]斩获二线以上治疗 MSI-H/dMMR CRC/实体瘤的适应症之后，K药选择继续向一线冲击(KN-177)，首次在MSI-H/dMMR结直肠癌一线治疗中，将免疫检查点抑制剂单药治疗和标准化疗方案正面“PK”。今年6月，万众瞩目的KN-177研究在ASCO全体大会（Plenary session）以LBA4的角色进行了口头汇报，成为结直肠癌免疫治疗的另一个里程碑。[2]研究结果显示，与单纯化疗/靶向治疗比较，K药一线免疫治疗给MSI-H型mCRC患者带来了临床意义明显、统计学显著的PFS改善，中位PFS延长1倍（16.5个月 vs 8.2个月），低至0.6的HR（95% CI, 0.45-0.80；P=0.0002）是近年来mCRC一线治疗研究中从未见过的差异如此显著的风险比。此外，免疫治疗的获得的治疗应答较单纯化疗更为持久，整体治疗毒性也明显降低。基于此，FDA又批准K药用于不可切除或转移性MSI-H或dMMR结直肠癌患者的一线治疗。距离K药获批不限癌种适应症三个月不到，FDA于2017年8月1日加速批准纳武利尤单抗（O药）用于氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗后疾病进展的MSI-H/dMMR）人或儿童（≥12岁）转移性结直肠癌（mCRC）患者。显而易见，免疫检查点抑制剂单药治疗CRC方面，K药最大的竞争者就是O药。O药的获批主要基于一项多中心、非随机、多平行对照、开放标签的II期临床研究CheckMate-142，共有74例患者接受O药治疗（3mg/kg，静脉注射，每两周），研究主要终点为ORR。2017年9月发表在《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancetoncology）的单药队列结果[3]显示，所有入组的患者中，研究者评估的ORR为31.1% （23/74），疾病控制率（DCR）为69%，61%的患者疾病控制超过12周，12个月PFS率50%，12个月OS率73%。2018年3月，《临床肿瘤学杂志》（JCO）更新了CheckMate-142研究中伊匹木单抗联合O药治疗队列的数据[4]，IO/IO组合比免疫单药治疗展现出更好的效果。图：根据研究者评估的PFS（A）和OS（B）Kaplan-Meier曲线图，对比CheckMate-142研究中的nivolumab单药队列和nivolumab加ipilimumab队列（中位随访时间相近）119例联合治疗患者中，研究者评估的ORR为研究者评估的ORR为55%，DCR率80%，DCR⩾12周的患者比例为80%，12个月PFS率71%，12个月OS率85%， 且患者的疗效与PD-L1表达、BRAF/KRAS突变状态、是否有Lynch综合症无关。这一研究结果提示O+Y联合方案可以作为dMMR/MSI-H型mCRC患者新的治疗选择。基于此，2018年7月FDA进一步批准了Opdivo+Vervoy（PD-1+CTLA-4）组合二线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌适应症。11月16日，恩沃利单抗正式提交NDA申报，主要是基于其单药治疗微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）晚期实体瘤的Ⅱ期关键临床试验数据（NCT03667170）。该项研究的安全性和初步疗效结果首次登陆2020美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，更新结果在9月底的中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上再次亮相[5]。该研究采用单臂开放标签设计，研究主要终点为独立审评委员会（BIRC）评价经确认的客观缓解率（ORR）。结直肠癌（CRC）和胃癌(GC)的MSI-H状态采用中心病理确认，其他肿瘤的dMMR状态采用当地病理评估结果。
恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR实体瘤疗效（来源：医学界肿瘤频道）
截止至2020年6月19日，研究共入组103名患者，BIRC评估经确认的ORR在晚期CRC、晚期GC、其他实体瘤和所有人群中分别为43.1%、44.4%、40.0%和42.7%；总体人群BIRC评估的中位缓解时间（DOR）未达到，12个月DOR率为92.2%；中位无疾病进展期（PFS）为11.1个月；中位生存（OS）未达到，12个月OS率为74.6%。3/4级治疗相关不良事件发生率16%，3/4级免疫相关不良事件发生率为8%。替雷利珠单抗开展了一项单药治疗中国晚期实体瘤患者的多中心、开放的1/2期临床研究（CTR20160872），该研究由1期剂量验证部分和2期适应症扩展部分组成。其中适应症扩展部分的特定疾病亚组中包括MSI-H和dMMR实体瘤。在2018年CSCO上公布的数据[6]来自22位在亚组中入组的患者，其中根据RECIST v1.1标准，14位中心确认为MSI-H/dMMR肿瘤的患者，其中包括12位结直肠癌患者可进行疗效评估。截至2018年5月11日，疗效评估仍为早期，客观缓解率为29%（4位直肠癌患者），中位缓解持续时间仍在成熟中，总体而言有良好的耐受性。2020年7月，同济大学附属东方医院高勇教授团队牵头开展的一项卡瑞利珠单抗治疗dMMR/MSI-H晚期或转移性实体瘤的前瞻性开放性临床研究（ChiCTR-17013249）在《癌症研究与临床肿瘤学杂志》（J Cancer Res Clin Oncol）在线发表[7]。
图：自基线肿瘤负荷变化
该研究中，经确认为dMMR/MSI-H的实体瘤患者接受卡瑞利珠单抗200 mg，2周一次，持续用药至2年或疾病进展。截至2019年10月30日，在可评估的12位患者中（其中包括5例结直肠癌），2例患者达到CR，6例患者达到PR，ORR达到66.7%，疾病控制率为100％。12个月PFS率为83.3％，12个月OS率为90％。卡瑞利珠单抗在dMMR/MSI-H实体瘤患者初步展现了良好的有效性及可靠的安全性。参考国内外试验数据可以看到，Keynote-177研究中，帕博利珠单抗单药治疗dMMR/MSI-H晚期结直肠癌患者组，ORR为43.8%，DCR为64.7%，12个月PFS率为55.3%；CheckMate-142研究中，纳武利尤单抗单药ORR为32%，DCR为69%，12个月PFS率为50%，12个月OS率为73%，相比之下似乎“略逊一筹”；而O+Y联合治疗队列凭借更优的表现又“扳回一局”，研究者评估的ORR为55%，DCR为80%，12个月PFS率71%，12个月OS率85%。恩沃利单抗Ⅱ期关键临床研究（n=103）中，mCRC队列的ORR为43.1%，12个月OS率为72.9%，所有人群的ORR为42.7%，12个月OS率74.6%。替雷利珠单抗1/2期研究（n=14）中，早期疗效评估的ORR为29%。卡瑞利珠单抗初步研究（n=12）则显示，ORR达到66.7%，12个月PFS率为83.3％。当然，上述国产PD-1/PD-L1数据并不是最终临床数据，样本量较少，更不是头对头的优劣对比，仅是在目前数据中窥探一下潜在的临床有效性差异，欢迎各位读者在留言区评论补充。最后，谈一点骨感的题外话。虽然业内对所有结直肠癌患者均应该筛选MSI状态基本达成共识，按生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法在临床落地仍面临重重困境，大部分临床医生仍不了解MSI的定义及其报告的意义，也普遍不清楚MSI检测的具体方法。2019年5月，国内首部《结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识》在实用肿瘤杂志正式发表，对包括免疫组织化学检测MMR蛋白、多重荧光聚合酶链反应（PCR）检测微卫星位点和基于二代测序（NGS)平台的MSI算法在内的3类检测手段各自的优势与不足展开阐述和推荐，值得大家关注。未来MSI-H/dMMR晚期实体瘤精准治疗会是怎样的局面，让我们拭目以待！[1]MarcusL, et al. FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the Treatment ofMicrosatellite Instability-High Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2019 Jul1;25(13):3753-3758.[2]Pembrolizumab Versus Chemotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repairdeficient metastatic colorectal cancer: The phase 3 KETNOTE-11 Study. 2020ASCO，LBA4.[3] Overman MJ, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient ormicrosatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): anopen-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1182-1191.[4] Overman MJ, etal. Durable Clinical Benefit With Nivolumab Plus Ipilimumab in DNA MismatchRepair-Deficient/Microsatellite Instability-High Metastatic Colorectal Cancer.J Clin Oncol. 2018 Mar 10;36(8):773-779.[5]沈琳,李健,邓艳红等. Envafolimab(KN035)单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的有效性和安全性的单臂、多中心II期研究[J].2020 CSCO年会.[6]百济神州在中国临床肿瘤学会年会上公布抗PD-1抗体替雷利珠单抗治疗高微卫星不稳定或错配修复缺陷型实体瘤的初步结果.Retrieved Sep 20, 2018.[7] Chen J, et.Camrelizumab in advanced or metastatic solid tumour patients with DNA mismatchrepair deficient or microsatellite instability high: an open-label prospectivepivotal trial. J Cancer Res Clin Oncol. 2020 Oct;146(10):2651-2657.
