Nat. Commun.｜基于WGS的转移性结直肠癌分子突变图谱，揭示其与治疗方案和治疗反应的关系
迄今为止，对大规模转移性结直肠癌（mCRC）基因组的深入分析仅限于使用全外显子组测序（WES）或癌症相关基因的靶向测序。尽管这些研究对mCRC中存在的特定基因组突变产生了广泛的认识，但它们并不一定反映其完整的分子图谱。与WES不同，全基因组测序（WGS）能捕获所有区域的基因组变异，并可以同时检测MSI、基因重组、染色体碎裂和局部超突变等不同类型的突变。
近日，来自荷兰伊拉斯谟癌症研究所的Pauline A. J. Mendelaar等人在Nature Communications上发表了转移性结直肠癌全基因组测序的研究成果，文章题为“Whole genome sequencing of metastatic colorectal cancer reveals prior treatment effects and specific metastasis features”。研究团队利用WGS提供了转移性结直肠癌分子突变图谱，并与原发性CRC队列的数据进行了比较，同时研究了这些突变与治疗方案和治疗反应的关系，以及在临床上的意义。
mCRC的突变图谱
研究人员前瞻性地收集了429例患者的快速转移性组织活检，从429例病例的WGS数据中，提取了各类体细胞突变：单核苷酸变异（SNVs）、多核苷酸变异体（MNVs）、结构变异（SVs）、插入/删除（InDels）和拷贝数变异体（CNVs）。使用GISTIC2.0，在整个队列中确定了55个复发的CNVs，其中包含许多已知和潜在的驱动基因，并进一步评估了在队列中观察到的SVs的类型和大小，在mCRC中，染色体倒置的大小通常超过10Mb，而删除的范围在10kb到1Mb之间，在128kb处有明显的峰值。
图1. 不同类型结构变异体的尺寸分布，来源：Nature Communications
利用体细胞核苷酸突变引起的非同义替换与同义替换的比率，23个基因被鉴定为驱动基因，在99.1%的病例中，这23个驱动基因中至少有一个发生了突变。同时，与周围的未注释区域相比，发现15个非编码基因的突变率较高，表明这些基因与致癌过程相关。
为了进一步研究所观察到的SNVs和MNVs，研究人员使用最新的COSMIC突变特征（v3）来确定上述突变在mCRC中的存在和贡献，结果显示11个单碱基置换（SBS）和9个双碱基置换（DBS），它们在至少10个病例中相对贡献在10%以上，因此被认为是mCRC的主导突变。
比较转移性结直肠癌和原发性结直肠癌
研究人员先前通过将经治疗病例与未治疗病例的突变特征进行对比，发现多种治疗方法会特异性影响突变特征，因此研究人员选取队列中124例未经治疗的转移性结直肠癌病例，比较了在mCRC队列中观察到的20个显性突变特征对原发性结直肠癌的相对贡献，发现SBS（1、8和41）、DBS（2、4和6）在未治疗转移病例中相对贡献显著增加，表明它们可能与转移过程有关。
mCRC患者特异性的突变特征模式
利用mCRC队列中20个显性突变特征和早先定义的原发性CRC突变特征，对mCRC进行层次聚类，确定了三个主要和三个次要患者群体。组群1、组群3和组群6为主要群体，其中组群1和组群6被标记为“先前治疗”和“原发性”，因为与所有其他组相比，它们在有或没有治疗的患者中都富集，其特征是与先前治疗相关的特征和原发性CRC已知的特征相对贡献较高。组群3被标记为“mCRC特异性”，因为它包含有和没有先前治疗的患者，其特征是SBS9/37/39/41特征的相对贡献较高，除了SBS37，这些特征在原发性CRC中很少被发现。组群2、组群4和组群5为次要群体，组群2和组群4分别被相对贡献较高的DBS8和DBS2所标记，组群5被标记为“高TMB”。